ESMO 2026 晚期乳腺癌：HER2 分出 zero/ultralow/low，耐药后必检 ESR1
2026 年，欧洲肿瘤内科学会（ESMO）发布新版转移性乳腺癌（MBC）临床实践指南，正式取代 2021 年旧版。这次更新最大的一条主线，是把「先检测、后分层、再用药」写得更细——HER2 不再只是「阳/阴」二分，ESR1、PIK3CA/PTEN/AKT1、BRCA/PALB2 等靶点被明确嵌进了治疗路径。本期我们聚焦指南里的分子检测清单，看看哪些患者、在哪个节点、该检什么。
1. HER2 精细分层：zero / ultralow / low / positive 四档分别代表什么；
2. ER+/HER2- 经 AI±CDK4/6 进展后，为何必须查 ESR1（ctDNA 或组织）；
3. 内分泌耐药后，PIK3CA / PTEN / AKT1 三通路怎么选药；
4. HER2 阴性者，为什么还要查 BRCA1/2、PALB2 指导 PARPi；
5. 三阴性乳腺癌（TNBC）为何把 PD-L1 列为 I 级常规检测。
一、HER2 精细分层：从「二分」到「四分」
过去临床习惯把 HER2 粗略分为「阳性（用抗 HER2 药）」和「阴性（不用）」。2026 ESMO 指南推动更细的区分，尤其是不适合内分泌治疗、需重新评估 HER2 的人群，应区分 HER2 低表达、极低表达（ultralow）、零表达。四档的核心边界如下：
| 分层 | 判读要点 | 临床意义 |
|---|---|---|
| HER2 positive | IHC 3+，或 IHC 2+ 且 ISH 扩增 | 抗 HER2 靶向治疗（曲妥珠/帕妥珠、T-DXd、T-DM1 等） |
| HER2 low | IHC 1+，或 IHC 2+ 且 ISH 未扩增 | ADC（如 T-DXd）可及，后线重要选择 |
| HER2 ultralow | IHC 0 中 >0 且 <10% 细胞呈极弱不完整膜染 | 新兴亚群，T-DXd 等研究已覆盖 |
| HER2 zero | 无染色，或 <10% 细胞极弱不完整膜染 | 不归为可靶向人群 |
二、ER+/HER2- 进展后：ESR1 是必查项
对 ER+/HER2- 转移性乳腺癌，指南明确：经 AI（芳香化酶抑制剂）± CDK4/6 抑制剂治疗进展后，应通过 ctDNA 或组织样本检测 ESR1 突变。ESR1 突变是内分泌治疗中常见的获得性耐药机制，检出后治疗路径直接改变——优先选择口服 SERD（如艾拉司群 elacestrant、伊姆鲁司特 imlunestrant）。
这意味着：一个既往用 AI 联合 CDK4/6 抑制剂控制了一段时间的病人，一旦进展，不应该直接沿用旧方案，而要先确认 ESR1 状态——一管血（ctDNA）就能回答的问题，决定了换不换内分泌药、换哪一种。
三、内分泌耐药：补齐 PIK3CA / PTEN / AKT1
对于内分泌耐药患者，指南要求完善 PIK3CA、PTEN、AKT1 通路突变检测，三者的靶向对应关系清晰：
| 突变 | 对应靶向药（联合氟维司群） |
|---|---|
| PIK3CA | PI3K 抑制剂 阿培利司（alpelisib） |
| AKT1 / PTEN 缺失 | AKT 抑制剂 卡匹色替（capivasertib） |
也就是说，同样是「内分泌耐药」，PIK3CA 阳性走 PI3K 通路、AKT1/PTEN 异常走 AKT 通路——不检就不知道该用哪一类抑制剂。这也呼应了近期 AKT 抑制剂伴随诊断（如 PTEN IHC CDx）获批的大趋势。
四、HER2 阴性者：别漏了 BRCA / PALB2
指南要求：HER2 阴性 MBC，在有对应靶向药物时，应检测 胚系 / 体系 BRCA1/2、胚系 PALB2 突变，以指导 PARP 抑制剂（PARPi）使用。检出胚系 BRCA1/2 突变，二线即可单药 PARPi（奥拉帕利 olaparib、他拉唑帕利 talazoparib）；PALB2 突变同样可考虑 PARPi。
这里的关键是「胚系 + 体系都要查」——体系 BRCA 突变也可能成为 PARPi 的用药依据，只做胚系检测会漏掉一部分获益人群。
五、TNBC：PD-L1 是 I 级常规检测
三阴性转移性乳腺癌（mTNBC）没有激素与 HER2 靶点，免疫和 PARPi 是核心分层手段。指南将 PD-L1 表达列为 I 级推荐常规检测：
- PD-L1 阳性（CPS≥10）：免疫联合方案首选（帕博利珠单抗 + 化疗、阿替利珠单抗 + 白蛋白紫杉醇等）；
- 胚系 BRCA 突变、PD-L1 阴性：优选 PARPi 或卡铂类化疗；
- PD-L1 阴性、BRCA 野生型：戈沙妥珠单抗（SG）等 ADC 或化疗。
可见在 TNBC，PD-L1 直接分出了「免疫优先」还是「PARPi/化疗优先」两条路。
• ER+/HER2- 进展后 → ESR1（ctDNA/组织）
• 内分泌耐药 → PIK3CA / PTEN / AKT1
• HER2 阴性 → BRCA1/2（胚系+体系）、PALB2
• 所有人群 → 必要时重新评估 HER2 分层（low/ultralow）
• TNBC → PD-L1（I 级）
证据等级：Ⅰ（ESMO 临床实践指南）。参考：ESMO Metastatic Breast Cancer Guideline 2026（取代 2021 版），Ann Oncol 2026；指南解读参考公开媒体报道。
本文为基因检测与精准治疗科普，不构成个体化诊疗建议；具体方案请结合多学科会诊（MDT）与药品说明书。未披露数据均标「未披露」，临床前数据标注「非人体」。