报告日期：2026年7月20日
数据截止：2026年7月
依据来源：NCCN肝细胞癌指南2025.V1、ESMO HCC临床实践指南2025版、CSCO原发性肝癌诊疗指南2024版、《原发性肝癌诊疗指南(2024年版)》(国家卫健委)、《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识(2024年版)》、ESMO精准医学工作组NGS检测建议2024版，以及ASCO/JCO等会议最新摘要
目录
1. 肝癌分子流行病学背景
3. 肝细胞癌基因检测分层路径
6. 临床决策路径与总结
7. 参考文献
1. 肝癌分子流行病学背景
肝细胞癌（HCC）占原发性肝癌的85%~90%，是全球第六大常见恶性肿瘤、第三大癌症死亡原因。2022年中国新发肝癌36.77万例，死亡31.65万例，发病率和死亡率分别居恶性肿瘤第5位和第2位。
1.1 HCC关键分子特征
HCC的分子图谱具有高度异质性，常见基因变异包括：
| 基因/通路 | 变异类型 | 在HCC中的频率 | 临床意义 |
|---|---|---|---|
| TERT启动子 | 点突变 | 37%~60% | 最常见的早期驱动突变，预后不良 |
| TP53 | 点突变/缺失 | 27%~55% | 预后不良，与HBV相关HCC密切相关 |
| CTNNB1 (β-catenin) | 点突变 | 15%~27% | Wnt通路激活，与免疫冷肿瘤表型相关 |
| Wnt/β-catenin通路 | 通路激活 | 20%~30% | 免疫治疗抵抗的潜在机制 |
| VEGFA | 扩增 | 7%~11% | 抗血管生成治疗参考 |
| FGF19 | 扩增 | 5%~14% | FGFR4抑制剂潜在靶点 |
| MET | 过表达/扩增 | 1%~5%（扩增） | 卡博替尼/克唑替尼后线策略 |
| HRD相关基因 | 体系/胚系突变 | 28.7% | PARP抑制剂潜在机会 |
| PI3K/mTOR通路 | 多基因变异 | 10%~15% | 预后评估参考 |
| ARID1A/AXIN1 | 突变 | 13%~14% | 表观遗传调控异常 |
⚠️ 关键提示：HCC的驱动基因变异中，可直接指导靶向用药的"可成药靶点"（drugable targets）相对较少，这与胆道癌（BTC，40%~50%可靶向治疗机会）形成鲜明对比。因此，HCC的基因检测策略更侧重于免疫治疗生物标志物筛查和泛瘤种罕见靶点排查。
2. 国内外权威指南基因检测推荐意见
2.1 《肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识(2024年版)》
来源：中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会、中国老年学和老年医学会转化医学分会，发表于《中华肝脏病杂志》2024年32(10):872-882
该共识提出18项推荐意见，其中与HCC直接相关的核心推荐如下：
2.1.1 靶向治疗相关基因检测
| 推荐编号 | 推荐内容 | 证据级别 | 推荐等级 |
|---|---|---|---|
| 推荐5 | 不可切除或转移性BTC和HCC患者，推荐检测RET基因融合/重排。RET融合阳性的HCC患者，二线治疗建议塞普替尼 | 3 | C |
| 推荐6 | 不可切除或转移性BTC和HCC患者，推荐进行NTRK融合检测。NTRK融合阳性者，一线治疗失败后建议恩曲替尼或拉罗替尼 | 3 | C |
| 推荐8 | 需要接受系统性治疗的HCC/BTC患者，建议检测KRAS热点突变。常规治疗失败后检出KRAS G12C/G12D，可参与相关临床试验（如索托拉西布） | 3 | C |
| 推荐9 | 需要接受系统性治疗的HCC/BTC患者，建议检测MET过表达/扩增。常规治疗失败后检出MET过表达/扩增，可尝试卡博替尼/克唑替尼后线治疗 | 3 | C |
| 推荐10 | 接受系统性治疗的HCC/BTC患者，暂不推荐单独检测TP53基因、PI3K/mTOR信号通路基因 | — | 共识度100% |
| 推荐11 | 计划接受系统性治疗的HCC/BTC患者，可通过经验证NGS方法检测HRR基因变异状态（含体系及胚系突变），暂不推荐单独检测HRD状态。常规治疗失败后检出胚系HRR基因（特别是BRCA1/BRCA2）致病突变，可尝试PARP抑制剂 | 3 | C |
| 推荐12 | 组织样本有限时优先推荐NGS进行多基因联合检测。IHC检测过表达，FISH检测融合/重排，一代测序检测热点SNV | — | 共识度95% |
2.1.2 免疫治疗相关生物标志物
| 推荐编号 | 推荐内容 | 证据级别 | 推荐等级 |
|---|---|---|---|
| 推荐13 | HCC和BTC免疫治疗前不常规推荐通过PD-L1表达检测筛查免疫治疗优选人群，但可结合临床试验探索其预测意义 | — | 共识度100% |
| 推荐14 | 推荐不可手术/晚期患者参考MSI/MMR检测。PCR检测MSI，IHC检测MMR，也可通过经验证NGS panel检测 | — | 共识度100% |
| 推荐15 | MSI-H/dMMR的无法切除或转移性HCC患者，二线系统治疗建议考虑多塔利单抗（Dostarlimab） | 2 | B |
| 推荐16 | 推荐无法切除或转移性BTC或HCC患者在进行NGS检测时同时检测TMB。TMB-H的无法切除或转移性HCC患者，一线/二线治疗建议考虑纳武利尤单抗+伊匹木单抗 | 2 | B |
2.1.3 检测方法学推荐（推荐意见17）
| 变异类型 | 推荐检测方法 |
|---|---|
| HER2、MET、MMR蛋白过表达 | IHC |
| FGFR2、RET、NTRK、NRG1融合/重排 | FISH |
| IDH1/2、BRAF V600E、KRAS热点突变 | 一代测序（Sanger） |
| TP53、HRD、TMB及所有变异联合检测 | NGS |
2.2 NCCN肝细胞癌指南（2025.V1版）
NCCN 2025.V1版在分子检测部分的核心推荐：
2.2.1 分子检测推荐
信号通路基因检测：
- Wnt-TGFβ信号通路相关基因
- PI3K-AKT-mTOR信号通路相关基因
- RAS-MAPK信号通路相关基因
- MET信号通路相关基因
- IGF信号通路相关基因
- Wnt-β-catenin信号通路相关基因
常见基因突变检测：
- TP53 突变
- TERT启动子 突变
免疫治疗Biomarker检测：
- MSI-H/dMMR
- TMB-H
- PD-L1
2.2.2 系统治疗用药对应的分子靶点
| 分子事件 | 治疗药物 | 治疗线 | NCCN推荐类别 |
|---|---|---|---|
| MSI-H/dMMR | Dostarlimab-gxly | 二线 | 2A |
| RET融合 | 塞普替尼（Selpercatinib） | 二线 | 2B |
| NTRK融合 | 恩曲替尼、拉罗替尼、瑞普替尼 | 二线 | 2A |
| TMB-H | 纳武利尤单抗+伊匹木单抗 | 一线/二线 | 2A |
| MSI-H（泛瘤种） | 帕博利珠单抗 | 二线 | 2A |
⚠️ NCCN特别注明：NTRK基因融合阳性肿瘤在HCC中极为罕见（新增脚注p）。
2.3 ESMO精准医学工作组NGS检测建议（2024版）
ESMO 2024版NGS建议对晚期HCC的立场：
- 不推荐将肿瘤NGS作为晚期HCC患者的日常标准护理（除泛瘤种靶向治疗可及的国家外）
- 强调无论基因组变异如何，晚期HCC应采用免疫治疗
- 晚期HCC中I/II级变异主要是泛瘤种生物标志物（MSI-H、TMB-H、NTRK融合）
- 需经成本效益评估后进行NGS检测决策
2.4 CSCO原发性肝癌诊疗指南（2024版）
CSCO指南在分子病理学检查（Ⅱ级推荐）中明确：
"HCC患者的基因检测是进行分子靶向治疗、免疫治疗和评估预后的重要参考。"
靶向治疗相关基因：VEGFA、RAS、MET、TP53、FGF19、IDH1/IDH2、PI3K/mTOR通路（PIK3CA、PTEN、STK11、TSC1、TSC2、MTOR等）、HRD基因（BRCA1/BRCA2、ATM、BARD1、ATR、PALB2等）、FGFR、HER2、BRAF
免疫治疗相关分子标志物：PD-L1、TMB、MSI/MMR、耐药或超进展基因
2.5 ESMO HCC临床实践指南（2025版）
- 不建议使用液体活检和ctDNA进行HCC监测（IV级证据，D级推荐）
- HCC监测推荐：腹部超声±血清AFP，每6个月一次
- 强调免疫联合治疗的优选地位
3. 肝细胞癌基因检测分层路径
3.1 检测人群分层
┌─────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ 肝细胞癌基因检测分层路径 │
├─────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │
│ 【所有晚期/不可切除HCC患者】 │
│ ├── 必检项目（I级推荐） │
│ │ ├── MSI/MMR 检测（PCR/IHC/NGS） │
│ │ └── TMB 检测（NGS，与多基因检测同步进行） │
│ │ │
│ ├── 推荐检测项目（II级推荐） │
│ │ ├── NGS多基因联合检测（组织样本有限时优先） │
│ │ │ └── 覆盖：RET、NTRK、KRAS、BRAF、MET、 │
│ │ │ HRD基因、FGFR、HER2、TP53、TERT等 │
│ │ └── PD-L1 表达检测（探索性，不常规推荐筛查） │
│ │ │
│ └── 条件性检测项目（III级推荐/临床试验背景下） │
│ ├── HRR基因变异（体系+胚系）→ PARP抑制剂潜在机会 │
│ ├── KRAS G12C → 索托拉西布临床试验 │
│ └── MET过表达/扩增 → 卡博替尼/克唑替尼后线策略 │
│ │
│ 【标准治疗失败后的HCC患者】 │
│ └── 强烈推荐NGS多基因检测 │
│ └── 寻找泛瘤种靶点用药机会（RET/NTRK融合、 │
│ MSI-H/TMB-H、KRAS G12C等） │
│ │
│ 【特殊情况】 │
│ ├── 纤维板层型HCC → DNAJB1::PRKACA基因融合检测（FISH） │
│ └── 肿瘤家族史患者 → NGS排除林奇综合征遗传风险 │
│ │
└─────────────────────────────────────────────────────────────────┘3.2 检测方法选择决策
| 临床场景 | 首选方法 | 备选方法 | 备注 |
|---|---|---|---|
| 组织样本充足 | NGS多基因panel | IHC+FISH+Sanger组合 | 最全面，一次检测覆盖多种变异类型 |
| 组织样本有限 | NGS多基因panel | — | 共识强烈推荐（共识度95%） |
| 仅需免疫治疗标志物 | IHC（MMR）+ PCR（MSI） | NGS panel | NGS可同时完成MSI和TMB |
| 融合基因验证 | FISH | RNA-NGS | RNA-NGS可直接识别融合断点 |
| 蛋白过表达筛查 | IHC | — | 用于MET、HER2等蛋白水平评估 |
| 液体活检（无法获取组织时） | ctDNA NGS | — | ESMO不推荐用于HCC监测，但可用于晚期患者分子分型 |
4. 肝癌ADC靶点全景与检测建议
4.1 肝癌ADC靶点一览
ADC（抗体偶联药物）在肝癌领域的研发正在加速。以下靶点与HCC密切相关或在HCC临床试验中已有数据：
| 靶点 | HCC表达率 | 代表性ADC药物 | HCC临床试验阶段 | 检测方法 | 阳性标准 |
|---|---|---|---|---|---|
| GPC3 | 70%~80% | MRG006A（乐普生物） | II期（全球首个GPC3 ADC进入II期） | IHC | 中/高表达（需提供肿瘤组织标本） |
| B7-H3 | 广泛表达 | DB-1311/BNT324（映恩/BioNTech）、SYS6043（石药） | I/II期（HCC队列ORR 25%） | IHC | 待标准化 |
| c-Met | 1%~5%（扩增），过表达率更高 | Telisotuzumab vedotin（艾伯维，已获FDA批准用于NSCLC） | HCC尚未获批，个案报告 | IHC（SP44抗体） | ≥50%肿瘤细胞3+染色（NSCLC标准，HCC参考） |
| TROP2 | 有表达（研究有限） | 芦康沙妥珠单抗（科伦博泰）、戈沙妥珠单抗（吉利德） | 肝癌为潜在适应症（差异化开发方向） | IHC（H-score） | H-score>200提示获益更高（卵巢癌数据参考） |
| HER2 | 低表达（罕见） | 德曲妥珠单抗（DS-8201）、瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811） | HCC罕见，BTC有数据 | IHC+FISH | IHC 3+或FISH阳性 |
| FGFR4 | 5%~14%（FGF19扩增） | BLU-554、H3B-6527（FGFR4抑制剂，非ADC） | I期（非ADC） | IHC/FISH/NGS | FGF19扩增或FGFR4过表达 |
| PD-L1 | 有表达 | HLX43（复宏汉霖，PD-L1 ADC） | I期（实体瘤，含NSCLC） | IHC（CPS评分） | 待标准化 |
4.2 关键靶点详细分析
4.2.1 GPC3（磷脂酰肌醇蛋白聚糖-3）⭐ HCC最重要的ADC靶点
生物学特征：
- 细胞膜表面GPI锚定蛋白，属于Glypican家族
- 在成人正常组织中几乎不表达（除胎盘外）
- 在HCC中表达率达70%~80%，表达水平随恶性程度升高
- 通过Wnt、MAPK、PI3K/AKT/mTOR信号通路促进HCC进展
- 高表达与不良预后、肿瘤复发密切相关
代表性ADC药物：MRG006A
- 研发企业：乐普生物
- 技术平台：Hi-TOPi™
- 载荷：Q-Exatecan（拓扑异构酶I抑制剂）
- 临床阶段：全球首个进入II期临床的GPC3靶向ADC
- 2024年7月获NMPA临床试验批准
- 获FDA孤儿药资格认定（HCC适应症）
- 2025年10月完成II期首例患者入组
MRG006A I/II期临床数据（ASCO 2026摘要，NCT07093970）：
| 指标 | 全体HCC患者（n=25） | GPC3高表达亚组（n=12） |
|---|---|---|
| ORR | 23.1% | 33.3% |
| DCR | 68.0% | 75.0% |
| CBR | 32.0% | 50.0% |
| 中位PFS | — | 7.0个月 |
| 中位DOR | — | 4.2个月 |
患者特征：61.5%为BCLC C期，中位既往治疗线数2线，96.2%曾接受免疫检查点抑制剂+抗血管生成药物
联合治疗探索：
- MRG006A联合普特利单抗+贝伐珠单抗/瑞戈非尼的一线I/II期研究正在进行
检测建议：
| 检测维度 | 推荐方案 |
|---|---|
| 检测方法 | 免疫组化（IHC） |
| 检测时机 | 确诊HCC后、标准治疗失败前尽早检测 |
| 样本要求 | 肿瘤组织标本（存档或新鲜活检） |
| 阳性标准 | 目前采用"中/高表达"入组标准，具体cutoff值在临床试验方案中定义 |
| 临床意义 | GPC3阳性→可考虑MRG006A临床试验入组 |
| 注意事项 | GPC3表达水平与疗效正相关（高表达ORR 33.3% vs 全体23.1%） |
其他GPC3靶向治疗策略：
- CAR-T：CT011（科济药业，2024年1月获批用于GPC3阳性IIIa期HCC术后复发风险患者）、Ori-C101（原启生物，II期确证性临床）
- 双特异性抗体：ERY974（GPC3×CD3）、CM350
- GPC3肽疫苗：I期试验中成功激活CTL
4.2.2 B7-H3（CD276）
生物学特征：
- 免疫检查点分子，在多种实体瘤中广泛高表达
- 在HCC中表达阳性，具体发生率数据有限
- 高表达与不良预后和免疫治疗抵抗相关
代表性ADC药物：
| 药物 | 企业 | HCC数据 |
|---|---|---|
| DB-1311/BNT324 | 映恩生物/BioNTech | HCC队列（n=12），ORR 25.0%（ESMO Asia 2024） |
| SYS6043 | 石药集团巨石生物 | I期进行中，纳入肝癌等实体瘤；2024年12月NMPA获批临床，2025年1月FDA获批 |
| BB-1712 | 百力司康 | 以艾立布林为毒素的B7-H3 ADC，2024年11月NMPA获批IND |
检测建议：
| 检测维度 | 推荐方案 |
|---|---|
| 检测方法 | IHC（目前无标准化伴随诊断试剂） |
| 检测时机 | 标准治疗失败后，筛选临床试验 |
| 阳性标准 | 待标准化（临床试验入组要求提供肿瘤组织标本） |
| 临床意义 | B7-H3阳性→可考虑DB-1311或SYS6043临床试验 |
| 注意事项 | B7-H3在妇科肿瘤中表达异质性低，但在HCC中的表达异质性需进一步研究 |
4.2.3 c-Met（MET）
生物学特征：
- 肝细胞生长因子受体（HGF receptor）
- MET异常激活机制包括：基因突变、扩增和蛋白过表达
- MET扩增在原发性肝癌中发生率为1%~5%
- MET过表达率更高，与预后较差及免疫治疗反应不佳相关
临床证据：
- 个案报告1：免疫治疗无效的HCC患者，NGS检出MET扩增，接受卡博替尼二线治疗后肿瘤明显缩小，6个月后持续缩小
- 个案报告2：晚期HCC三线治疗后检出MET扩增，克唑替尼治疗1个月后肿瘤缩小，缓解持续>1年
ADC药物进展：
- Telisotuzumab vedotin（Teliso-V，艾伯维）：2025年5月获FDA加速批准用于c-Met高表达非鳞状NSCLC（Emrelis™），但HCC适应症尚未获批
- RC108（荣昌生物）：c-Met ADC，I期完成
- SHR-A140（恒瑞医药）：c-Met ADC，I期完成
检测建议：
| 检测维度 | 推荐方案 |
|---|---|
| 蛋白过表达 | IHC（推荐VENTANA MET SP44抗体，FDA批准的伴随诊断试剂） |
| 基因扩增 | FISH 或 NGS |
| 检测时机 | 接受系统性治疗的HCC患者，常规治疗失败后 |
| 阳性标准 | IHC：≥50%肿瘤细胞3+染色（NSCLC标准，HCC参考）；FISH：MET/CEP7比值≥2.0 |
| 临床意义 | MET过表达/扩增→卡博替尼/克唑替尼后线治疗策略；未来可能入组c-Met ADC临床试验 |
| ⚠️ 关键提示 | MET过表达是蛋白水平的生物标志物，NGS和FISH无法替代IHC |
4.2.4 TROP2（滋养层细胞表面抗原2）
生物学特征：
- 跨膜糖蛋白，在正常组织中低表达
- 在乳腺癌（90%）、尿路上皮癌（80%）、胃癌（50-60%）等高表达
- 在HCC中的表达研究有限，但已有研究证实TROP2在HCC组织中表达上调
- TROP2高表达与HCC肿瘤发生发展及转移相关
ADC药物格局：
| 药物 | 企业 | 状态 |
|---|---|---|
| 芦康沙妥珠单抗（Sac-TMT/SKB264） | 科伦博泰/默沙东 | 中国首个获批上市的国产TROP2 ADC（TNBC适应症），肝癌为潜在差异化开发方向 |
| 戈沙妥珠单抗（SG） | 吉利德 | 获批用于TNBC和尿路上皮癌 |
| Dato-DXd | 第一三共/阿斯利康 | NSCLC开发受挫（ILD安全性问题） |
行业观点：
- TROP2 ADC在肺癌、乳腺癌竞争激烈，但在肝癌、胆管癌等瘤种仍存在单臂附条件上市的机会
- 通过TROP2 IHC H-score筛选高表达人群（H-score>200），可提高疗效预测价值
- 入组时建议收集肿瘤切片检测TROP2表达水平，评估疗效与表达的关联性
检测建议：
| 检测维度 | 推荐方案 |
|---|---|
| 检测方法 | IHC（金标准），H-score评分 |
| 检测时机 | 标准治疗失败后筛选临床试验 |
| 阳性标准 | H-score>200提示高表达患者可能获益更高（卵巢癌数据参考，HCC标准待建立） |
| 临床意义 | TROP2高表达→可考虑TROP2 ADC临床试验 |
| 注意事项 | TROP2 ADC的疗效与表达水平的关联性因药物而异，部分药物在低表达患者中也观察到疗效 |
4.2.5 HER2（ERBB2）
在HCC中的情况：
- HER2在HCC中的过表达/扩增非常罕见（远低于BTC中的发生率）
- HER2检测更多见于胆道癌（BTC）的推荐
- 共识推荐意见4：不可切除或转移性BTC患者建议行HER2过表达/扩增检测，二线治疗可考虑德曲妥珠单抗（DS-8201）等
检测建议：
| 检测维度 | 推荐方案 |
|---|---|
| 检测方法 | IHC（初筛）+ FISH（IHC 2+时确认） |
| 适用人群 | 主要是胆道癌患者；HCC患者如有混合型HCC-CCA成分可考虑检测 |
| 阳性标准 | IHC 3+ 或 IHC 2+/FISH+ |
| 临床意义 | HER2阳性BTC→德曲妥珠单抗、帕妥珠单抗+曲妥珠单抗、泽尼达妥单抗 |
4.2.6 其他潜在ADC靶点
| 靶点 | 在HCC中的情况 | 检测方法 | 临床阶段 |
|---|---|---|---|
| FGFR4 | FGF19扩增（5-14%）驱动FGFR4激活 | IHC/FISH/NGS | FGFR4抑制剂（非ADC）I期 |
| PD-L1 | 有表达，但共识不推荐常规用于免疫治疗筛查 | IHC（CPS评分） | HLX43（PD-L1 ADC）I期 |
| CLDN18.2 | 主要在胃癌/胰腺癌高表达，HCC中不典型 | IHC | 多款ADC在III期（胃癌适应症） |
| NECTIN4 | 主要在尿路上皮癌高表达，HCC数据有限 | IHC | 多款ADC在I/II期 |
5. 靶点检测方法学对比与选择策略
5.1 检测方法对比
| 检测方法 | 检测层面 | 适用靶点 | 优势 | 局限性 |
|---|---|---|---|---|
| IHC | 蛋白表达 | GPC3、B7-H3、c-Met、TROP2、HER2、PD-L1、MMR | 快速、经济、组织形态可见、可半定量 | 抗体依赖、判读主观性、无法检测基因变异 |
| FISH | 基因重排/扩增 | MET扩增、HER2扩增、FGFR2、RET、NTRK融合 | 直接可视化DNA变异、结果可靠 | 通量低、成本高、无法检测点突变 |
| Sanger测序 | 点突变 | IDH1/2、BRAF V600E、KRAS热点 | 金标准、成本低 | 通量极低、灵敏度有限（~15-20% VAF） |
| NGS（DNA） | 全面变异 | 多基因突变、扩增、融合、MSI、TMB | 高通量、多基因联合、样本量需求少 | 融合检测可能漏检（内含子区域过大）、成本较高 |
| NGS（RNA） | 融合基因 | RET、NTRK、NRG1、FGFR2融合 | 直接检测融合断点、可知是否表达 | RNA质量要求高、降解样本不适用 |
| PCR | MSI | MSI状态 | 成熟标准方法 | 仅检测MSI、无法覆盖其他变异 |
| ctDNA液体活检 | 循环肿瘤DNA | 全方位基因变异 | 无创、可重复、反映异质性 | HCC中ctDNA检出率有限、ESMO不推荐用于监测 |
5.2 检测策略建议
场景一：初诊晚期HCC，组织样本充足
推荐路径：NGS多基因panel（DNA+RNA双检）
├── 一次性覆盖：基因突变 + 融合 + 扩增 + MSI + TMB
├── 同步IHC：GPC3（为后续ADC临床试验做准备）
├── 同步IHC：MMR（dMMR筛查）
└── 备选：PD-L1 IHC（探索性）场景二：标准治疗失败后，需寻找临床试验机会
推荐路径：NGS多基因panel + 靶点特异性IHC组合
├── NGS：覆盖RET、NTRK、KRAS G12C、BRAF V600E、MET、HRD等
├── IHC：GPC3（MRG006A临床试验）
├── IHC：B7-H3（DB-1311/SYS6043临床试验）
├── IHC：c-Met（c-Met ADC/卡博替尼后线策略）
├── IHC：TROP2（TROP2 ADC临床试验）
└── 如组织不可及：ctDNA NGS（敏感性有限，需注意假阴性）场景三：组织样本有限
推荐路径：优先NGS多基因panel（共识强烈推荐，共识度95%）
├── 最大化组织样本的信息产出
├── 一次检测覆盖多种变异类型
└── 可补充ctDNA检测（如有必要时）6. 临床决策路径与总结
6.1 HCC基因检测与ADC靶点检测临床决策路径图
┌──────────────────────────────────────────────────────────────────┐
│ HCC 基因检测与ADC靶点检测决策路径 │
├──────────────────────────────────────────────────────────────────┤
│ │
│ 【确诊HCC】 │
│ │ │
│ ├── 早期/可切除 → 常规病理 + MVI评估 │
│ │ └── 纤维板层型 → DNAJB1::PRKACA融合检测（FISH） │
│ │ │
│ └── 晚期/不可切除/转移性 │
│ │ │
│ ├── 【必检】免疫治疗标志物 │
│ │ ├── MSI/MMR（PCR/IHC/NGS） │
│ │ └── TMB（NGS同步检测） │
│ │ └── MSI-H/dMMR → 多塔利单抗（二线，2B级） │
│ │ └── TMB-H → 纳武+伊匹（一线/二线，2B级） │
│ │ │
│ ├── 【推荐】NGS多基因panel │
│ │ ├── RET融合 → 塞普替尼（二线，2C级） │
│ │ ├── NTRK融合 → 恩曲替尼/拉罗替尼/瑞普替尼（二线，2C级）│
│ │ ├── KRAS G12C → 索托拉西布临床试验（2C级） │
│ │ ├── MET过表达/扩增 → 卡博替尼/克唑替尼后线（2C级） │
│ │ └── HRR/BRCA1/2突变 → PARP抑制剂（2C级） │
│ │ │
│ ├── 【ADC靶点检测】标准治疗失败后 │
│ │ ├── GPC3 IHC ──→ 阳性 → MRG006A临床试验（II期） │
│ │ ├── B7-H3 IHC ─→ 阳性 → DB-1311/SYS6043临床试验 │
│ │ ├── c-Met IHC ─→ 高表达 → c-Met ADC/卡博替尼 │
│ │ └── TROP2 IHC ─→ 高表达 → TROP2 ADC临床试验 │
│ │ │
│ └── 【不推荐常规检测】 │
│ ├── TP53单独检测（共识度100%） │
│ ├── PI3K/mTOR通路单独检测（共识度100%） │
│ ├── HRD状态单独检测 │
│ └── PD-L1常规免疫治疗筛查 │
│ │
└──────────────────────────────────────────────────────────────────┘6.2 核心结论
1. HCC基因检测的定位：HCC驱动基因中"可成药靶点"相对稀少，基因检测的核心价值在于排查泛瘤种罕见靶点（RET/NTRK融合、KRAS G12C）、筛查免疫治疗标志物（MSI-H/TMB-H）和为后线ADC临床试验筛选靶点表达。
2. 指南推荐梯度：
- NCCN 2025.V1：推荐信号通路基因+TP53/TERT+免疫标志物检测
- 中国专家共识2024：推荐NGS多基因联合检测（共识度95%），明确列出RET/NTRK/KRAS/MET/HRR等可成药靶点
- ESMO 2024：不推荐NGS作为HCC日常标准护理（泛瘤种靶向药物可及国家除外），强调免疫治疗优先
- CSCO 2024：基因检测是靶向治疗、免疫治疗和预后评估的重要参考
3. ADC靶点检测的紧迫性：GPC3 ADC（MRG006A）已进入II期临床并在GPC3高表达HCC患者中展现33.3%的ORR，GPC3 IHC检测应成为晚期HCC标准治疗失败前的前瞻性检测项目，为患者保留进入ADC临床试验的机会。
4. 检测方法学的关键认知：
- 蛋白靶点（GPC3、B7-H3、c-Met、TROP2）→ IHC是唯一检测方法，NGS无法替代
- 基因融合（RET、NTRK）→ FISH或RNA-NGS
- 基因突变（KRAS、BRAF、HRR）→ NGS首选
- 免疫标志物（MSI、TMB）→ NGS可一次完成
5. "DNA+RNA双检"趋势：鉴于DNA-NGS可能漏检融合变异，对组织样本充足的患者，推荐DNA-NGS+RNA-NGS双检策略，最大化融合基因检出率。
7. 参考文献
1. 中国研究型医院学会分子诊断医学专业委员会, 中国老年学和老年医学会转化医学分会. 肝胆肿瘤分子诊断临床应用专家共识(2024年版)[J]. 中华肝脏病杂志, 2024, 32(10): 872-882. DOI: 10.3760/cma.j.cn501113-20240407-00177.
2. NCCN Clinical Practice Guidelines in Oncology: Hepatocellular Carcinoma, Version 1.2025. National Comprehensive Cancer Network.
3. Vogel A, Chan SL, Dawson LA, et al. Hepatocellular carcinoma: ESMO Clinical Practice Guideline for diagnosis, treatment and follow-up. Annals of Oncology, 2025. DOI: 10.1016/j.annonc.2025.02.006.
4. 中国临床肿瘤学会(CSCO). 原发性肝癌诊疗指南(2024版).
5. 国家卫生健康委员会医政司. 原发性肝癌诊疗指南(2024年版). 协和医学杂志, 2024, 15(3): 532-559.
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9. FDA Accelerated Approval: Emrelis (telisotuzumab vedotin-tllv) for c-Met overexpressed non-squamous NSCLC. May 2025.
10. ClinicalTrials.gov: NCT07093970 (MRG006A I/II期临床研究).
免责声明：本报告基于公开发布的指南、共识和临床研究数据整理，仅供参考。具体检测方案和治疗决策应由多学科团队（MDT）根据患者个体情况制定。部分ADC靶点的检测标准尚在探索中，请以最新版临床试验方案和伴随诊断试剂说明书为准。