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1. ORR 50%、DCR 97%！泛RAS抑制剂daraxonrasib联合G12D抑制剂，双RAS夹击攻克胰腺癌
2. 双RAS联合为何有效？泛RAS(ON)抑制剂daraxonrasib+G12D抑制剂zoldonrasib，胰腺癌ORR 50%
3. 破解"不可成药"！泛RAS抑制剂daraxonrasib联手G12D抑制剂，双RAS阻断胰腺癌后线ORR 50%
最近肿瘤圈有个词越来越热——「双 RAS 联合」。简单说，就是把两种作用于 RAS 通路的靶向药放在一起用。很多人第一反应是：不都是打 RAS 的吗，叠一起不就是 1+1？
这篇就把这件事说清楚：两种药到底差在哪、为什么非要"双打"、临床数据到底有多亮、以及哪些人要小心。
说明：本文为科普原创整理，机制与数据均来自公开研究（Revolution Medicines 管线、RMC-9805-001 / RMC-6236-001 早期临床、ASCO GI 2025、AACR-NCI-EORTC 2025 等），不替代任何诊疗建议。
一、核心摘要
- 新打法：把「精准锁定单一突变亚型」的突变选择性 RAS 抑制剂，与「广覆盖多种 RAS 突变」的泛 RAS 抑制剂联用，形成"定点打击 + 全通路封锁"的双保险。
- 最出圈的数据：在 KRAS G12D 突变的转移性胰腺癌（二线） 中，zoldonrasib（RMC-9805，G12D 选择性）+ daraxonrasib（RMC-6236，泛 RAS）联合，客观缓解率（ORR）达 50%、疾病控制率（DCR）97%、中位无进展生存期（mPFS）9.6 个月——而后线化疗的 ORR 长期只有 3%–8%。
- 为什么重要：胰腺癌号称"癌王"，超 90% 携带 KRAS 突变，后线几乎无高效方案。双 RAS 联合把"不可成药"的 RAS 真正撬开了一道缝。
- 仍处早期：上述亮眼数字来自小样本早期研究，联合方案多在临床试验阶段，尚未成为标准常规治疗，需医生评估后使用。
二、两种 RAS 抑制剂，到底差在哪
RAS 是一组掌控细胞生长的信号开关蛋白（主要是 KRAS、NRAS、HRAS）。一旦基因突变，开关卡在"开"的状态，细胞就疯长成肿瘤。难点在于 RAS 蛋白"又滑又浅"，长期被视为不可成药靶点。
现在的两类药，打法完全不同：
① 突变选择性 RAS 抑制剂——精准锁死"那一个"突变
- zoldonrasib（RMC-9805）：口服、共价、高选择性抑制 KRAS G12D（胰腺癌最常见突变亚型，约占 40%）。
- elironrasib（RMC-6291）：口服、共价、高选择性抑制 KRAS G12C（常见于肺癌、肠癌）。
- 特点：像"专人盯防"，只死磕某一种突变亚型，打击深、特异性强。
② 泛 RAS 抑制剂——广覆盖、堵后门
- daraxonrasib（RMC-6236）：口服 RAS(ON) 多选择性抑制剂，靶向处于激活态（GTP 结合态）的多种突变型 RAS，覆盖 G12D、G12V、G13D 等多种 KRAS/NRAS/HRAS 突变亚型。
- 特点：像"区域联防"，不挑单一突变，哪里冒头打哪里，专门堵肿瘤绕路逃逸的"旁路后门"。
🔬 机制小科普（重要）：新一代 RAS(ON) 抑制剂（zoldonrasib / elironrasib / daraxonrasib）结合的是 RAS 的激活态（ON，GTP 结合），通过与亲环蛋白 A 形成"三元复合物"把它按住；而早一代 KRAS G12C 药（如索托拉西布）才结合"关闭态（OFF，GDP 结合）"。肿瘤常通过让 RAS 偏向 ON 态来耐药——所以 ON 态抑制剂本就更难被"绕开"。这也正是双联能互补的根基。
三、双 RAS 联用，核心原因有四个
1. 双重阻断，信号压制翻倍
单用一种只能压住 RAS 通路的一部分。联合后"精准定点 + 全通路封锁"同时上，临床前模型里肿瘤退缩更深、更持久。
2. 专克耐药
单药治疗后，肿瘤会靠其他 RAS 亚型或旁路激活"另找出路"。泛 RAS 抑制剂把所有逃逸路径一并堵死，大幅推迟耐药出现。
3. 客观缓解率实打实提升
看胰腺癌后线数据对比就明白：
- 后线化疗：ORR 仅 3%–8%，mPFS 约 2–3.5 个月；
- 双 RAS 联合（KRAS G12D 胰腺癌二线）：ORR 50%、DCR 97%、mPFS 9.6 个月；三线及以上患者 ORR 也有 47%。
4. 改善免疫微环境、可搭免疫药
泛 RAS 抑制有助于重塑免疫抑制性微环境、提升抗原呈递，让原本对免疫药耐药的肿瘤重新"敏感"起来，因此有与 PD-1/PD-L1 抑制剂协同增效的探索空间。
四、联用不是人人适用，三个提醒
1. 毒性会叠加：两类药并用，肝肾功能异常、消化道反应等发生率上升，需严格控剂量、定期监测脏器功能。
2. 优先评估人群：目前主要面向后线难治、高肿瘤负荷的 RAS 突变实体瘤（尤其胰腺癌、部分肺癌），并非所有 RAS 突变患者都适合双药。
3. 一线有效不强行双联：对常规单药已控制良好的人群，双联属于"过度治疗"，徒增经济与毒性负担，不推荐。
五、专业点评
- 🟢 值得关注：RAS 曾被锁死在"不可成药"标签下几十年。双 RAS 联合用"精准 + 广覆盖"的组合拳，在胰腺癌这个最难啃的瘤种上撕开缺口，且同时具备与免疫治疗联用的想象空间，是 RAS 靶向时代的标志性打法。
- 🔵 客观看待：① 数据仍来自早期、小样本，尚非金标准；② 毒性叠加需严密管理；③ 国内对应联合方案多处于在研/临床阶段，落地与可及性有待推进；④ 是否双联、用哪两种，必须由肿瘤科医生结合突变谱与既往治疗综合判断。
六、总结
双 RAS 联合不是简单"1+1 堆药"，而是 突变选择性抑制剂（深度锁死主驱动）+ 泛 RAS 抑制剂（广度堵旁路） 的机制互补策略，核心目标是把 RAS 通路压到底、把单药耐药拖到后。它代表了 RAS 靶向治疗从"单点突破"走向"组合矩阵"的关键一步。
目前该策略仍以临床试验为主，尚未成为标准常规方案。是否适用、如何组合，请务必在肿瘤专科医生指导下评估。
七、声明与温馨提示
声明：本文为科普原创整理，数据来源于 Revolution Medicines 公开管线信息及 RMC-9805-001 / RMC-6236-001 早期临床研究、ASCO GI 2025、AACR-NCI-EORTC 2025 等公开报道（数据截止 2026-08-14）。不构成任何医疗建议或诊疗方案；用药风险与获益请以医生判断及《知情同意书》为准。
温馨提示：如您或家属为 RAS 突变（KRAS/NRAS/HRAS）实体瘤 患者，想了解国内在研 RAS 靶向 / 联合方案的临床试验机会，可先整理好病理报告与基因检测结果，咨询专业医生，或联系 13022079715（手机微信同号） 进一步评估入组可能。