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1. 59%耐药由RAS通路再激活驱动！泛RAS抑制剂daraxonrasib(RMC-6236)耐药全景登Nature Medicine
2. 耐药全景：泛RAS抑制剂daraxonrasib(RMC-6236)59%耐药因RAS再激活，联合用药成破局关键
3. Nature Medicine｜达拉西布(daraxonrasib)耐药全景：59%由RAS通路再激活驱动，胰腺癌治疗新启示
「癌王」胰腺癌里，超过 90% 的患者带着 KRAS 突变。过去几十年，RAS 一直被锁在"不可成药"的标签下。直到泛 RAS(ON) 抑制剂出现，才真正把这条通路撬开了一道缝。其中最具代表性的，就是 daraxonrasib（研发代码 RMC-6236，本文音译"达拉西布"）。
药是好药，但和所有靶向药一样——最终会耐药。2026 年 8 月，《Nature Medicine》发表了一项"耐药全景"研究，把 daraxonrasib 单药治疗后为什么会耐药，扒得清清楚楚。最扎眼的一句话是：59% 的耐药，由 RAS 通路再激活驱动。
这篇就用大白话讲讲：它耐药是怎么发生的、和老一代 KRAS 药有什么不同、以及这给"下一步怎么打"指明了什么方向。
说明：本文为科普原创整理，数据来自 Nature Medicine（Aronchik et al., 2026, doi:10.1038/s41591-026-04537-w；PMID 42581230），不替代任何诊疗建议。
一、核心摘要
- 达拉西布（daraxonrasib / RMC-6236）是什么：口服 RAS(ON) 多选择性抑制剂，专门结合处于"激活态"（GTP 结合）的多种突变型及野生型 RAS（KRAS/NRAS/HRAS），覆盖 G12X、G13D 等多种突变亚型。用于 RAS 突变实体瘤，在胰腺癌（mPDAC）已进入 III 期（RASolute 302）。
- 耐药全景怎么做的：对 44 例既往治疗、RAS 突变的转移性胰腺癌患者，做了治疗前 + 治疗结束时配对循环肿瘤 DNA（ctDNA）的 800+ 基因检测。
- 最关键的发现：59%（26/44） 患者出现 RAS 信号通路的"治疗中新生改变"——也就是 RAS 通路被重新激活，这是耐药的主旋律。
- 最突出的单一机制：突变型 KRAS 扩增，占 36%（16/44）。
- 和重要区别：研究中没有观察到"获得性继发 KRAS 点突变"——这和老一代 KRAS G12C（OFF 态）抑制剂的耐药方式明显不同。
二、达拉西布：泛 RAS 抑制剂的突破
要理解耐药，先得理解它打的是什么。
RAS 蛋白像细胞生长的"开关"，突变后卡在"开"的状态，疯狂发信号让肿瘤生长。难点在于 RAS 蛋白"又滑又浅"，传统药物很难结合。
- 老一代 KRAS G12C 药（如索托拉西布）：只盯住某一种突变、且结合"关闭态（OFF）"的 RAS，肿瘤很容易通过让 RAS 偏向"激活态"来逃逸。
- 达拉西布（daraxonrasib） 走的是另一条路：它是 RAS(ON) 多选择性抑制剂，通过和亲环蛋白 A 形成"三元复合物"，把处于激活态（ON）的多种 RAS 变异一并按住，覆盖范围更广。
也正因如此，它在胰腺癌这个"癌王"里交出了突破性数据，成为 RAS 靶向时代的标志性药物之一。但再好的药，也绕不开耐药。
三、耐药全景：59% 由 RAS 通路再激活驱动
研究对 44 例患者做了配对 ctDNA 测序，看治疗中新冒出来的基因变化。结果高度集中在一个方向上——RAS 通路重新被点亮：
| 耐药相关改变 | 占比（44 例中） | 说明 |
|---|---|---|
| RAS 信号通路总体再激活 | 59%（26 例） | 耐药的主旋律 |
| 突变型 KRAS 扩增 | 36%（16 例） | 最突出的单一机制，放大已有的突变 KRAS |
| MAPK 通路改变 | 25%（11 例） | 下游信号重新接通 |
| RTK（受体酪氨酸激酶）改变 | 9%（4 例） | 旁路激活 |
| PI3K 通路改变 | 9%（4 例） | 旁路上游 |
一句话总结：达拉西布把"主开关"按住了，肿瘤就靠两种方式重新通电——要么把已有的突变 KRAS 再扩增一份（放大信号），要么绕到下游（MAPK）或旁路（RTK/PI3K）另开一路。本质是：RAS 通路换了个方式重新跑起来。
四、和老一代 KRAS 药耐药，有何不同
这一点是研究的"点睛之笔"。
- 老一代 G12C（OFF 态）抑制剂（如索托拉西布）：耐药常表现为出现新的 KRAS 点突变（比如 G12C 之外又冒出别的 KRAS 突变，或二级突变让药结合不上）。
- 达拉西布（泛 RAS(ON) 抑制剂）：研究里没有发现获得性继发的 KRAS 点突变。肿瘤不是靠"改密码"躲开药，而是靠"加量"（KRAS 扩增）或"绕路"（下游/旁路激活）来重新驱动通路。
这个差异很有意思：因为达拉西布本身就覆盖多种 RAS 变异、且打的是激活态，肿瘤很难再靠"换一个 KRAS 突变"来逃逸；但它仍挡不住细胞"把信号放大"或"走旁路"。
五、机制启示：耐药怎么破？
研究不只"找问题"，还顺着机制给出了"解法"。在临床前人源与小鼠模型中，作者发现：
- 与 DDR（DNA 损伤反应）抑制剂 联合，可规避耐药；
- 与 RTK 抑制剂 联合，堵住旁路；
- 与 突变选择性 RAS(ON) G12D 抑制剂 zoldonrasib（RMC-9805） 联合，可延缓甚至避免耐药。
💡 这恰好呼应了我们此前讲过的"双 RAS 联合"逻辑：用"精准锁定 G12D 的 zoldonrasib + 广覆盖的 daraxonrasib"组合，从两个维度夹击 RAS 通路。这篇 Nature Medicine 的耐药全景，从机制层面为这种"双打"策略提供了理论支撑——单药容易因通路再激活而失效，组合拳则能把逃逸路径一并堵死。
六、专业点评
- 🟢 为什么值得关注：这是少见的、对一款泛 RAS 抑制剂做的系统性"耐药全景"。它告诉我们：RAS 靶向治疗的核心敌人，始终是"RAS 通路再激活"——无论你用多广的抑制剂，肿瘤总有办法重新点亮信号。59% 这个数字，再次坐实了"单药易耐药、联合是方向"。
- 🔵 客观提醒：① 样本量 44 例、且来自单药人群，结论需在更大规模/联合人群中验证；② "无继发 KRAS 点突变"是本研究观察，不代表所有泛 RAS 抑制剂都如此；③ 提到的联合策略（DDR 抑制剂、RTK 抑制剂、双 RAS 联合）多处于临床前或早期临床，落地仍需时间；④ 是否适合联合、用哪种组合，必须由肿瘤专科医生结合分子检测结果综合判断。
七、声明与温馨提示
声明：本文为科普原创整理，数据源自 Nature Medicine（Aronchik I, et al. Acquired resistance to the RAS(ON) multi-selective inhibitor daraxonrasib guides rational combination therapy strategies in pancreatic cancer. Nat Med. 2026 Aug;32(8):2865-2877. doi:10.1038/s41591-026-04537-w）。不构成任何医疗建议或诊疗方案；用药风险与获益请以医生判断及《知情同意书》为准。
温馨提示：如您或家属为 RAS 突变（KRAS/NRAS/HRAS）实体瘤（尤其胰腺癌） 患者，想了解国内在研 RAS 靶向 / 双 RAS 联合方案的临床试验机会，可先整理好病理报告与基因检测结果，咨询专业医生，或联系 13022079715（手机微信同号） 进一步评估入组可能。