RAS 靶向时代正式登场！CSCO 2026 胰腺癌指南把"KRAS 突变用 RAS 抑制剂"写进 Ⅱ级推荐
2026 年 9 月 16–19 日，第 29 届中国临床肿瘤学会（CSCO）年会在济南召开。秦叔逵教授代表 CSCO 胰腺癌专家委员会系统解读了《CSCO 胰腺癌诊疗指南 2026 版》。本次更新最被业界关注的一笔，是转移性胰腺癌治疗原则中，首次把"具有 KRAS 基因突变的患者，采用 pan-RAS 或 KRAS 抑制剂"写入 Ⅱ级推荐——这是 RAS 靶向治疗在 CSCO 指南层面的"正式登场"。
支撑这一推荐的核心证据，是今年 ASCO 公布的 Ⅲ 期 RASolute 302 研究：在经治的转移性胰腺导管腺癌（mPDAC）中，pan-RAS 抑制剂 daraxonrasib 把 KRAS G12 人群的中位总生存（mOS）从 6.6 个月拉到 13.2 个月（HR 0.40），并已在 2026-08-26 获 FDA 批准上市，成为全球首个直击 RAS 的胰腺癌靶向药。与此同时，中国原创的 KRAS G12D 选择性抑制剂 HRS-4642 联合化疗一线治疗的数据（Nature Medicine 2026-07）也被同一版指南纳入讨论。本期我们拆解这次更新的来龙去脉、关键证据，以及它对临床和患者的意义。
1. CSCO 2026 胰腺癌指南在哪些位置写了 RAS 靶向、给了几级推荐；
2. 为什么"RAS"是胰腺癌的"原罪"驱动基因、长期被认为"不可成药"；
3. RASolute 302 凭什么改写二线生存（数据 + FDA 时间线 + 机制）；
4. 国产 HRS-4642 一线 ORR 63.3%、mPFS 13.1 月的含金量；
5. 对患者最实在的一句话：KRAS 检测，正在从"可选项"变成"必选项"。
一、CSCO 2026：RAS 靶向"正式登场"的三处落点
本次指南更新中，RAS 靶向治疗出现在转移性胰腺癌的两条推荐路径里，并配套了详实的临床证据注释：
| 指南位置 | 更新内容 |
|---|---|
| 3.4.1 转移性胰腺癌治疗原则（体力良好患者） | Ⅱ级推荐新增："具有 KRAS 基因突变的患者，采用 pan-RAS 或 KRAS 抑制剂" |
| 3.4.3 转移性胰腺癌二线及以上治疗 | Ⅱ级推荐新增："具有 KRAS 突变的患者，可采用 RAS 抑制剂" |
| 3.4.1 注释 e（临床证据） | 引用 RASolute 302：KRAS G12 人群 mOS 13.2 vs 6.6 月（HR 0.40，P＜0.001）；并注明 FDA 2026-08-26 批准 daraxonrasib |
手术切除标本中，Ⅰ级推荐新增 NRAS、BRAF、RET、MET、FGFR 检测；Ⅱ级推荐新增 Claudin18.2、TROP-2、HER2 检测。指南同时提示：这些检测指标的纳入，不等于已有对应胰腺癌获批新药及适应证——属于"为未来分层治疗铺路"的前瞻性布局。
一句话定性：这是 CSCO 指南首次在"治疗推荐"层面纳入 RAS 靶向，标志着胰腺癌从"化疗为主"向"RAS 通路分层"迈出了制度化的一步。
二、为什么是"RAS"？胰腺癌的"原罪"驱动基因
要理解这次更新的分量，得先理解 RAS 在胰腺癌里的地位：
- 占比极高：超过 90% 的胰腺导管腺癌（PDAC）携带 RAS 突变，其中绝大多数是 KRAS；而 KRAS G12D 在 PDAC 中占比超过 40%（约相当于全人群的 1/3），是名副其实的"主力驱动"。
- 长期"不可成药"：KRAS 蛋白表面光滑、缺乏经典小分子结合口袋，曾被贴上"不可成药"标签。直到 KRAS G12C 共价抑制剂在肺癌、肠癌破冰，但 G12C 在胰腺癌中极少见（不足 1%）——胰腺癌的主力是 G12D / G12V。
- 两条成药路线：① pan-RAS / RAS(ON) 多选择性（如 daraxonrasib），同时抑制突变型与野生型的活性态 RAS，覆盖最广；② 等位基因特异性（如 HRS-4642 专攻 G12D），只掐特定突变，对正常组织更"温和"。
三、RASolute 302：改写二线生存的里程碑
研究设计：全球、开放标签、随机 1:1 的 Ⅲ 期试验（NCT06625320），共 500 例患者（248 例 daraxonrasib 300 mg 每日一次 vs 252 例研究者选择的化疗：吉西他滨+白蛋白紫杉醇 / mFOLFIRINOX / 伊立替康脂质体+5-FU / FOLFOX）。入组者为经 1 线转移后治疗、ECOG 0–1、且已确认肿瘤 RAS 突变状态的患者。
| 指标 | daraxonrasib（RAS G12 亚组 n=459） | 标准化疗 |
|---|---|---|
| 中位 OS（主要终点） | 13.2 个月 | 6.6 个月（HR 0.40，P＜0.001） |
| 中位 PFS | 7.3 个月 | 3.5 个月（HR 0.45，P＜0.001） |
| 客观缓解率 ORR | 33.2% | 11.8%（P＜0.001） |
| 总人群 mOS | 13.2 个月 | 6.7 个月（HR 0.40） |
FDA 时间线：2026-08-26，FDA 批准 daraxonrasib（商品名 RASONQUE，Revolution Medicines）用于"至少接受过一种既往系统治疗、或不适合多药系统治疗的转移性胰腺导管腺癌成人患者"。这是全球首个直击 RAS 的胰腺癌靶向药，获突破性疗法、孤儿药、优先审评资格，较 PDUFA 目标日提前约 6.5 个月获批。
机制：daraxonrasib 是一种口服 RAS(ON) 多选择性三复合物抑制剂，与亲环素 A 形成复合物，锁住活性（GTP 结合）态的突变型与野生型 RAS，从上游掐断下游信号——正因如此它能覆盖 G12/G13/Q61 等多种 RAS 变异。
常见 ≥3 级治疗相关不良事件为皮疹（约 14%）与口腔黏膜炎（约 12%）；因毒性导致停药的比例仅 1.2%（化疗组为 11.2%）。口服每日一次、生活质量（癌症相关疼痛恶化时间、总体健康恶化时间）均优于化疗——这对预后极差的胰腺癌患者是实打实的获益。
意义：在经治 mPDAC 二线，OS 首次因"靶向治疗"而非化疗取得阳性结果，被业界视为新的标准治疗（SOC）候选。
四、中国原创 HRS-4642：G12D 一线突破
如果说 daraxonrasib 代表"泛 RAS 覆盖"，那么恒瑞医药自主研发的 HRS-4642 则是"等位基因特异性"路线的国产代表——一款高选择性、非共价的 KRAS G12D 抑制剂（脂质体纳米粒递送）。
研究数据：Ⅰb/Ⅱ 期研究（Nature Medicine，2026-07-09，DOI 10.1038/s41591-026-04538-9；王理伟 / 崔玖洁团队，上海仁济医院）评估 HRS-4642 + 白蛋白结合型紫杉醇 + 吉西他滨（即 AG 方案）一线治疗 KRAS G12D 突变晚期 PDAC：
| 指标（30 例初治患者） | 结果 |
|---|---|
| 确认客观缓解率 ORR | 63.3% |
| 疾病控制率 DCR | 93.3% |
| 中位 PFS | 13.1 个月 |
| 12 个月总生存率 | 83.3% |
| ctDNA KRAS G12D 等位基因清除率（第 4 周期第 1 天） | 88.9% |
剂量与安全性：推荐 Ⅱ 期剂量为第 1 天 500 mg + 第 8 天 1200 mg，每 21 天一周期。≥3 级治疗相关不良事件发生率 90.3%，以中性粒细胞减少等 AG 方案相关血液学毒性为主，未发生导致永久停药或死亡的治疗相关不良事件。研究局限性在于单臂设计、样本量较小、全部为中国患者，普适性有待更大样本验证，目前 Ⅲ 期研究正在推进中。
五、pan-RAS 泛抑制 vs 等位基因特异性：两条路线怎么选
| 维度 | pan-RAS（daraxonrasib 类） | 等位基因特异性（HRS-4642 类·G12D） |
|---|---|---|
| 作用范围 | 突变型 + 野生型活性态 RAS，覆盖 G12/G13/Q61 | 仅 G12D（或特定等位基因） |
| 覆盖人群 | 最广，>90% 的 RAS 突变都"吃得到" | 限 G12D，约占 PDAC 40% |
| 耐受性 | 野生型受抑→皮疹/口腔黏膜炎，但停药率低 | spared 健康组织，耐受性更优，但需联合伙伴克服旁路耐药 |
| 当前地位 | FDA 已批（二线） | Ⅲ 期推进（一线探索） |
两条路线并非对立，而是互补：泛 RAS 解决"覆盖广、快速可及"，特异性解决"更精准、更耐受"。未来的趋势很清楚——先测 RAS 状态，再分层选药。
六、对患者意味着什么：基因检测从"可选项"变"必选项"
落到患者最关心的问题，一句话总结：想知道自己能不能用 RAS 靶向药，第一步是做 KRAS（及更全的 RAS 通路）检测。组织或液体活检 NGS 均可，关键是确认——有没有 KRAS 突变、是哪个等位基因（G12D / G12V / G12C …）。
- 可能获益的人群：转移性、经 ≥1 线治疗后、确认 KRAS 突变的 PDAC 患者（对应 daraxonrasib 路径）；KRAS G12D 突变、一线患者（对应 HRS-4642 类路径，国内仍在研）。
- 国内可及性（诚实告知）：daraxonrasib 已获 FDA 批准，但国内 NMPA 尚未上市；HRS-4642 仍在 Ⅲ 期。CSCO 给的是 Ⅱ级推荐——推荐 ≠ 已广泛可及，具体落地仍受药物准入、医保与检测标准化约束，以医生综合判断为准。
- 行动建议：确诊胰腺癌（尤其转移 / 晚期）时，主动询问医生"我的肿瘤做过 RAS / KRAS 检测吗"；妥善保存分子检测报告，便于后续治疗决策与临床试验匹配。
七、总结：一个"制度化"的拐点
CSCO 2026 把 RAS 靶向写进 Ⅱ级推荐，是胰腺癌精准治疗"制度化"的拐点；RASolute 302 用 mOS 翻倍（13.2 vs 6.6 月）证明通路靶向切实可行；国产 HRS-4642 在 G12D 一线交出 ORR 63.3%、mPFS 13.1 月的亮眼答卷。对医患双方而言，最实在的改变只有一句：KRAS 检测，正在从"可选项"变成"必选项"。
· CSCO 胰腺癌诊疗指南 2026 版（秦叔逵教授解读，第 29 届 CSCO 年会，2026-09-16 至 19，济南）
· O'Reilly EM, et al. Daraxonrasib or Chemotherapy in Previously Treated Metastatic Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026（RASolute 302，NCT06625320）
· FDA. FDA Approves First in Class Targeted Therapy for Metastatic Pancreatic Cancer. 2026-08-26
· Cui J, Jiang K, Li W, et al. KRAS-G12D inhibitor HRS-4642 plus chemotherapy in advanced KRASG12D-mutant pancreatic cancer: a phase 1b/2 trial. Nat Med. 2026-07-09; doi:10.1038/s41591-026-04538-9
· 腾讯新闻 / 动脉网 CSCO 2026 胰腺癌指南更新报道（2026-09-22 / 2026-09-18）
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