CLDN6/9：被低估的"癌胎"紧密连接蛋白，何以成为 ADC 赛道下一代明星靶点？
结构特点 · 泛瘤种表达谱 · 作为 ADC 靶点的优势 · 全球在研管线全景
一、结构特点：4 次跨膜，与 CLDN9 仅差 3 个氨基酸
Claudin（CLDN）家族是构成上皮细胞紧密连接（tight junction, TJ）的核心蛋白，目前已发现至少 27 个成员。CLDN6 与 CLDN9 均为该家族的 4 次跨膜蛋白，天然适配抗体类药物的膜表面结合。
CLDN6 的基础结构：
- 基因定位于 16p13.3，含 3 个外显子，由 220 个氨基酸组成，分子量约 23 kDa；
- 典型 4 次跨膜拓扑：短的胞质 N 端 + C 端胞质结构域 + 两个胞外环（ECL1 较大、ECL2 较小）+ 一个短胞内环；
- ECL1 在相邻细胞间交错形成离子选择性孔道；ECL2 参与产气荚膜梭菌肠毒素（CPE）结合及反式相互作用；
- C 端含 PDZ 结合基序（PBM），与 ZO-1/2/3、MUPP1 等含 PDZ 结构域的支架蛋白结合，连接肌动蛋白骨架并介导信号转导。
CLDN9 的结构与生物学：同为 4 次跨膜紧密连接蛋白，是 HCV 入侵的共受体之一；其缺失与感音神经性耳聋相关；在肿瘤中可促进增殖、侵袭与转移。
二、表达全景：癌胎蛋白的"沉默—重激活"逻辑
CLDN6 是典型的癌胎蛋白（oncofetal protein）：在胚胎/胎儿组织（胃、胰腺、肺、肾）及多能干细胞中高表达，成年正常组织因 DNA 甲基化等表观遗传机制被沉默（大样本正常组织芯片 TMA 仅见胰腺、胃、唾液腺、肾、子宫等稀疏顶膜染色）。在多种恶性肿瘤中则异常再激活并上调，且高表达常提示更差预后（卵巢癌、子宫内膜癌中为高 PFS/OS 独立不良因素）。
| 瘤种 | CLDN6 阳性率（文献区间） | 备注 |
|---|---|---|
| 卵巢癌（浆液性/内膜样/透明细胞） | 14%–55% | 最富集、最成熟的开发方向（铂耐药卵巢癌） |
| 子宫内膜癌 | 17%–21%（部分报道更高） | 高表达提示不良预后 |
| 胃癌 | 10%–52% | 与 EMT 相关蛋白上调有关 |
| 肝细胞癌 | 0%–80% | 区间跨度大，异质性强 |
| 非小细胞肺癌 | 6%–11% | NSCLC 中非鳞癌为主 |
| 睾丸生殖细胞瘤 | 54%–100% | 近乎普遍表达 |
| 非典型畸胎瘤/横纹肌样瘤 | 29%–100% | — |
| 黏液纤维肉瘤 / 宫颈癌 / 胰腺癌 | 一定比例 | 报道不一 |
CLDN9 的表达特征：正常健康组织近乎不可检，但在 TCGA 泛癌分析中于卵巢癌、子宫内膜癌、乳腺癌、胃癌、肺癌（LUAD/LUSC）、膀胱癌、结直肠癌、甲状腺癌、胆管癌等多个癌种显著上调。机制上，CLDN9 在胃癌中促进糖酵解、驱动 PD-L1 乳酸化并抑制 CD8⁺ T 细胞，介导进展与化疗耐药，高表达预示不良预后。
三、作为 ADC 靶点的核心优势（与必须直面的挑战）
✅ 七大优势
- 治疗窗宽：成人正常组织近乎不表达，脱靶毒性低，安全性优势显著；
- 胞外结构域暴露：抗体无需穿透细胞膜即可精准结合；
- 内化效率高：抗体结合后可被肿瘤细胞内吞并释放载荷，是 ADC 理想前提；
- 泛瘤种覆盖：卵巢、睾丸、子宫内膜、胃、肺等多类实体瘤，未满足需求巨大；
- 旁观者效应：采用 TOP1i 等可扩散载荷时，即便抗原低/异质性表达也可能获益（QLS5132 在 CLDN6 不可检患者中仍见缓解）；
- 多平台验证：ADC、双抗、CAR-T、mRNA 多路线共同验证其为"真靶点"；
- 双靶点（CLDN6/9）策略：覆盖 CLDN6 低表达而 CLDN9 高表达的肿瘤，提升选择性、扩大人群、缓解耐药。
四、全球在研新药全景：ADC 是主力，中国力量紧追
整体判断：真正临床推进的 CLDN6 ADC 不足 5 款，赛道仍处早期、竞争温和；海外领跑、国产紧追，且国内企业与海外进度差距较小，存在全球同步上市机会。第一三共的退出是商业取舍而非靶点证伪。
| 公司 | 药物 | 类型 / 载荷 | 研发进度 | 关键数据 / 备注 |
|---|---|---|---|---|
| TORL BioTherapeutics | ixotatug vedotin（TORL-1-23） | 抗 CLDN6 ADC ｜ MMAE（DAR≈4），可裂解连接子，靶向 ECL2 | 全球 II 期 CATALINA-2（PROC，2027 年中读出） | 进度最领先；I 期 PROC ORR 33%（64 例），CLDN6⁺ 高剂量 ORR 45%–50%；获 FDA 快速通道；联合贝伐珠单抗 DCR 92.9% |
| 齐鲁制药 | QLS5132 | 抗 CLDN6 ADC ｜ TOP1i（QLS6916），亲水可裂解连接子，DAR8 | 中/美 I 期（NCT06932094） | 2026 AACR：PROC ORR 50%（≥3.2 mg/kg）、DCR 94.4%；CLDN6 不可检者亦缓解 |
| 恒瑞医药 | SHR-7782 | CLDN6/9 双靶点 ADC ｜ 人源化双抗 + TOP1i | 中国 I 期（2025-08 NMPA 批准） | 双靶点差异化布局，覆盖 CLDN6 低表达肿瘤 |
| 普乐百康 PrimeLink | PLB-002 | 抗 CLDN6 ADC ｜ 专有模块化平台，TI>25 | 中/美 I 期（FDA 2025-09、NMPA 2025-11 IND） | 中美双报，治疗窗宽 |
| 百济神州 | BGB-B455 | 抗 CLDN6 ADC | 中国 I 期（2025-05 FIH） | 国产第一梯队 |
| 泰诚思 Axcynsis | AT03-65 | 抗 CLDN6 ADC ｜ AxcynDOT 新型载荷（TCS312 衍生物），DAR4 定点偶联 | FDA IND 获批，全球 I 期 | 中美双报，新型载荷具差异化 |
| ADC Therapeutics | ADCT-242 | 抗 CLDN6 ADC ｜ exatecan（TOP1i） | 临床前（2025 AACR 口头报告） | 卵巢/NSCLC 模型强效，食蟹猴耐受佳 |
| 第一三共 | DS-9606 | 抗 CLDN6 ADC ｜ mPBD（新型 DNA 损伤剂），不可裂解连接子，靶向 ECL1 | I 期后终止（2026 初） | 非靶点失败，系管线战略取舍；I 期 ORR 32%、DCR 68% |
| 亚虹医药 | APL-2501 | CLDN6/9 双靶点 ADC ｜ TOP1i + 专有亲水连接子，DAR8 | 临床前，计划 2026 中 IND | 结合力/内化优于 TORL-1-23（报道 3×/20×） |
| Asieris / Baylink | BLB-101 | CLDN6/9 双靶点 ADC ｜ exatecan + BL001 亲水连接子，DAR8 | 临床前，计划 2026 IND | 1 mg/kg 即肿瘤消除，猴耐受至 40 mg/kg |
双抗 / CAR-T 路线（简述）：
- 安进 AMG 794（CLDN6/CD3 BiTE）：2024-07 终止（商业决策，疗效未达预期）；
- BioNTech BNT142（mRNA 编码 CLDN6×CD3 双抗）：I/IIa 期，2026-01 已撤档，ASCO 2025 数据平淡；
- Xencor XmAb541（CLDN6×CD3 2+1 双抗）、ARC101（高特异性 TCE，计划 2025 FIH）、SAIL66（三抗）等仍在早期；
- BioNTech BNT211（CLDN6 CAR-T ± CLDN6 mRNA 疫苗 CARVac）：I/IIa 期 ORR 约 41%–43%、DCR 65%–86%；但 BioNTech 已收缩细胞治疗制造、终止睾丸 GCT 试验，整体方向调整。
五、结语与展望
CLDN6/9 凭借"正常组织沉默 + 肿瘤高表达 + 高效内化"三要素，是 ADC 领域稀缺的泛实体瘤优质靶点。第一三共的退出是商业取舍而非靶点证伪，反而为后来者腾出空间。未来 1–2 年的关键看点在于：TORL-1-23 的 II 期注册数据（赛道风向标），以及国产差异化打法（双靶点 SHR-7782 / APL-2501 / BLB-101、TOP1i 新载荷、肺癌/卵巢癌细分人群）能否实现弯道超车。伴随诊断（IHC/RNA）则是靶点落地不可或缺的关键拼图。
资料来源：Nature Reviews / Spandidos 2024 Claudin 靶向治疗综述；CLDN6-23-ADC 临床前研究（PMC10233360）；AACR 2025/2026 摘要（TORL、Qilu QLS5132、Asieris/Baylink BLB-101、ADC Therapeutics ADCT-242）；ESMO 2025 与 ESMO 妇科肿瘤 2026（ixotatug vedotin）；Cancer Cell Int 2025 CLDN9 泛癌分析；CLDN9 胃癌机制研究（PMC12126740）；各公司公告与 ClinicalTrials.gov 登记信息。
本文为机制向学术梳理，不构成用药建议；未上市药物数据均来自公开会议/文献，以最终监管批准信息为准。