NSCLC的ORR达57.7%！劲方GFH375（KRAS G12D抑制剂）III期启动，全球首个且已获两项突破性疗法
一、核心摘要
- **全球首个进入 III 期**：GFH375 是全球首个进入 III 期注册临床的口服 KRAS G12D 抑制剂；2026 年 8 月 10 日 NSCLC 注册 III 期研究（「麒麟-飞01」）完成首例患者入组。
- **NSCLC 数据扎实**：I/II 期研究中 26 例可评估 NSCLC 患者 ORR 57.7%、DCR 88.5%；600 mg QD 剂量组 ORR 达 68.8%、DCR 93.8%（数据来自 2025 WCLC）。
- **胰腺癌同样有效**：ESMO 2025 公布的 59 例可评估经治晚期胰腺癌患者中，ORR 40.7%、DCR 96.7%，mPFS 5.52 个月，4 个月 OS 率 92.2%。
- **监管认可充分**：已获中国 NMPA 针对 KRAS G12D 突变胰腺癌与 NSCLC 两项突破性疗法认定（全球前两个 KRAS G12D 抑制剂单药 BTD），并获 FDA 快速通道资格。
- **双线同步推进**：NSCLC III 期（对照多西他赛，全国多中心）+ 胰腺癌 II 期联合方案（GFH375+GFS202A 或 GFH276）同步进行。
二、药物信息一览
| 药物代码 | GFH375（海外代号 VS-7375） |
|---|---|
| 药物类型 | 口服高活性、高选择性小分子 KRAS G12D（ON/OFF）抑制剂 |
| 靶点 | KRAS G12D（非共价结合，靶向 GTP/GDP 交换） |
| 研发企业 | 劲方医药（02595.HK）；海外权益授权 Verastem Oncology |
| 研究阶段 | NSCLC：注册 III 期（「麒麟-飞01」）；PDAC：III 期（「麒麟-翼01」，2025-11 启动）+ II 期联合方案 |
| 登记号 | NSCLC III 期国内对应 CTR20262060（计划入组 300 例，头对头对照多西他赛）；具体以 CDE 公示为准 |
| 状态 | NSCLC III 期 2026-08-10 完成首例入组，全国多中心研究中 |
三、作用机理与创新优势
KRAS 蛋白在细胞里有「活化（ON）」和「静息（OFF）」两种构象，像开关的两端。传统的共价抑制剂（如 KRAS G12C 药物）只能结合其中一种构象，一旦肿瘤细胞通过加速构象转换逃逸，药就失效了。KRAS G12D 的特殊之处在于：它的 GTP 酶活性被进一步削弱，绝大多数时间停留在「活化」状态，这让选择性抑制变得异常困难。
GFH375 走的是「双重构象锁定 + 口服便利」路线：
- ON/OFF 双重结合：通过非共价形式结合 KRAS G12D 蛋白，可同时锁定「活化」与「静息」两种构象，破坏其对下游通路的持续活化。
- 降低耐药概率：传统单构象抑制剂容易因构象转换而失效，双重锁定在理论上可降低此类逃逸导致的耐药。
- 口服每日一次：片剂口服给药，相较于需要输注的方案，长期用药负担显著减轻。
- 低脱靶风险：临床前激酶选择性与安全性靶点测试显示脱靶风险较低，主要不良反应为腹泻、恶心、呕吐、贫血等（多为 1-2 级）。
💡 通俗理解：把 KRAS 想象成一盏灯的开关：它卡在「开」的位置关不掉，细胞就不停地分裂。传统药只能按住开关的一端，灯可能会从另一端又亮起来；GFH375 的设计是两端一起按住，让灯彻底灭掉。
两大创新优势：
- 全球领跑地位明确：全球首个进入 III 期的口服 KRAS G12D 抑制剂，且拿下中国前两个 KRAS G12D 单药突破性疗法认定——监管认可充分，审评路径更顺。
- 多瘤种数据支撑：在 NSCLC、胰腺癌之外，ASCO 2026 还报告了胆管癌（ORR 40%）与结直肠癌（mOS 10.3 个月）的初步数据，说明单药活性具有跨瘤种广度。
四、前期临床试验数据（早期信号）
⚠️ 数据说明（重要）：需注意：以下 NSCLC 与胰腺癌数据来自 GFH375 的 I/II 期单药研究（GFH375X1101），并非本次 III 期研究的数据。III 期研究为随机对照设计、样本量更大，其疗效结果可能与早期单臂研究存在差异。以下数据不代表、也不预示本次 III 期研究的最终疗效结果。
已公开的研究设计信号（来自临床试验登记信息与公开披露）：
- NSCLC III 期（麒麟-飞01）：多中心、开放标签、随机对照，评估 GFH375 对比多西他赛治疗标准治疗失败的 KRAS G12D 突变型局部晚期不可切除或转移性 NSCLC，全国多中心开展。
- PDAC III 期（麒麟-翼01）：全球首个口服 KRAS G12D 抑制剂治疗胰腺癌的注册性 III 期研究，2025 年 11 月启动。
- 胰腺癌 II 期（CTR20262980）：2026-08-14 启动，比较 GFH375 联合 GFS202A（IL-6/GDF15 双抗）或 GFH276（Ras/PPIA 分子胶）对比 GFH375 单药，计划入组 120 例，主要终点为 BICR 评估的 PFS 及治疗 12 周体重变化。
- 入组核心条件：经检测确认携带 KRAS G12D 突变。
📌 已公布数据（来自 I/II 期单药研究 GFH375X1101，非本次 III 期招募数据，特此说明）
⚠️ 重要说明：以下数据来自 GFH375 的 I/II 期单药研究（样本量较小，非随机对照），其中 NSCLC 数据为 26 例可评估患者、胰腺癌为 59 例可评估患者。该数据来自早期研究，并非本次 III 期招募研究的数据，不代表、也不预示本次研究的疗效结果。
各瘤种关键数据（均为既往治疗后人群）：
- 非小细胞肺癌（2025 WCLC，26 例可评估）：ORR 57.7%、DCR 88.5%；600 mg QD 剂量组 ORR 68.8%（11/16）、DCR 93.8%（15/16），mPFS 尚未达到，4 个月 PFS 率 >75%。
- 胰腺导管腺癌（ESMO 2025 LBA 口头报告，59 例可评估）：ORR 40.7%、DCR 96.7%，91.5% 患者靶病灶缩小；mPFS 5.52 个月，4 个月 PFS 率 78.2%，4 个月 OS 率 92.2%（中位 OS 尚未达到）。
- 胆管癌（ASCO 2026 口头报告，20 例）：ORR 40%、DCR 95%；600 mg 组 ORR 44.4%、DCR 94.4%；mPFS 6.2 个月（含 1 例完全缓解）。
- 结直肠癌（ASCO 2026，41 例）：mPFS 4.1 个月、mOS 10.3 个月。
- 安全性：整体可控，大多数治疗相关不良事件为 1-2 级，最常见（≥10%）为腹泻、恶心、呕吐、贫血与 AST 升高；平均相对剂量强度 98.5%。
五、临床试验招募信息（针对本药物的特殊标准）
以下仅列出针对本药物的特殊标准；年龄、器官功能、实验室指标等通用标准以研究中心正式方案与《知情同意书》为准。本药入组的核心硬性条件是 KRAS G12D 突变，务必提前完成基因检测。
✅ 特殊纳入标准（需满足）
- 经组织学或细胞学确诊的局部晚期不可切除或转移性非小细胞肺癌（胰腺癌 II/III 期研究则对应胰腺导管腺癌）。
- 经检测确认携带 KRAS G12D 突变（需提供 NGS 或 PCR 检测报告，以中心复核结果为准）。
- 既往接受过标准治疗后疾病进展（NSCLC III 期要求铂类化疗、PD-1/PD-L1 免疫治疗双线失败；具体要求以方案为准）。
- 有可测量病灶（依据 RECIST 1.1 标准）。
- 体力状况与器官功能可耐受口服研究用药及后续治疗（具体要求以方案为准）。
❌ 特殊排除标准（含任一即不可入组）
- 不携带 KRAS G12D 突变，或携带其他驱动基因改变（如 EGFR 敏感突变、ALK 融合、ROS1 融合等）且有对应靶向药可用者。
- 既往接受过 KRAS G12D 靶向抑制剂治疗（具体洗脱期以方案为准）。
- 存在未控制的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎（经治疗后稳定者是否可入组由研究者判断）。
- 存在未控制的严重胃肠道疾患、吸收不良综合征，或近期有消化道出血、穿孔风险——胰腺癌患者需特别评估。
- 存在间质性肺病/非感染性肺炎病史且未恢复，或未控制的严重心血管疾患。
- 妊娠期或哺乳期女性。
研究中心（国内）： 全国多中心（以 CDE 公示为准）
全国多中心（以 CDE 公示为准）
六、专业点评
🟢 为什么值得关注：GFH375 是这份 8 月名单里证据最扎实、最值得 KRAS G12D 患者重点关注的一个。三点理由：① 全球尚无一款获批的 KRAS G12D 靶向药，这是纯粹的空白地带；② 数据不仅来自单中心小样本——NSCLC 与胰腺癌分别有 26 例和 59 例可评估人群，且先后在 WCLC、ESMO 以口头报告/LBA 形式公布，可信度较高；③ 拿下中国前两个 KRAS G12D 单药突破性疗法 + FDA 快速通道，监管背书充分，审评会快于常规。对携带这个突变的胰腺癌、肺癌、胆管癌、结直肠癌患者，这是目前最现实的一条靶向路径。
🔵 理性看待：也要看到局限：第一，所有数据仍是早期单臂 I/II 期，样本量 26–59 例，而 III 期是头对头对照多西他赛，标准更严、人群更杂，早期的高 ORR 未必能完整复现；第二，胰腺癌的 mPFS 仅 5.52 个月，虽有 92.2% 的 4 个月 OS 率，但中位 OS 尚未成熟，长期获益还需要时间验证；第三，KRAS G12D 在肺癌中仅占约 4%，患者基数小，找到合适的入组人群本身就需要先做好基因检测。最重要的一步：先确认自己是不是 KRAS G12D 突变。
如何报名 · 咨询入组事宜
13022079715
（手机微信同号）
建议先准备好：病理报告、**KRAS 基因检测报告（必须明确 G12D 突变，NGS 大 Panel 为佳）**、既往治疗经过记录（尤其化疗与免疫治疗线数）、近期影像报告、近期血常规与肝肾功能化验单
七、声明
数据来源（仅权威登记/官方信息）：劲方医药港交所自愿公告（2026-08-10 NSCLC III 期首例入组）、2025 WCLC 口头报告、ESMO 2025 LBA 口头报告、ASCO 2026 口头报告（摘要 3008）、劲方医药 2025 年度业绩公告、ClinicalTrials.gov 与 CDE 登记信息（CTR20262060 / CTR20262980）
⚠️ 本文为科普招募信息，不构成任何医疗建议或诊疗方案；用药风险与获益请以《知情同意书》及医生判断为准。临床试验仍存在不确定性，入组决策请在专业医师指导下进行。