ORR达52.9%！全球首个进入III期的四代EGFR靶向药HS-10504，破解奥希替尼耐药C797S突变
一、核心摘要
- **全球首个进入 III 期的四代 EGFR-TKI**：HS-10504 于 2026 年 8 月 13 日登记 III 期临床（CTR20263038），是全球第一款推进到 III 期的第四代 EGFR 靶向药。
- **I 期数据扎实**：AACR 2026 口头报告显示，推荐 II 期剂量 400 mg QD 下，34 例携带 EGFR C797S 突变的可评估患者中，ORR 52.9%、mPFS 9.6 个月。
- **直击耐药痛点**：C797S 突变是三代 EGFR-TKI（奥希替尼、阿美替尼、伏美替尼）耐药的主要机制之一——一线使用奥希替尼后约占耐药突变的 7%，二线使用约占 14%。目前全球尚无获批用于 C797S 突变的靶向药。
- **监管认可**：2026 年 5 月获 NMPA 突破性治疗品种认定。
- **III 期设计**：随机、对照、开放标签、多中心，对比含铂双药化疗，计划入组 206 例，主要终点为 BICR 评估的 PFS。
二、药物信息一览
| 药物代码 | HS-10504（片剂） |
|---|---|
| 药物类型 | 第四代 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂（四代 EGFR-TKI，小分子，非共价结合） |
| 靶点 | EGFR C797S 突变（同时克服 T790M 诱导的空间位阻） |
| 研发企业 | 翰森制药（03692.HK） |
| 研究阶段 | III 期（另有 I 期 PK 研究 CTR20263016 于 2026-08-17 启动） |
| 登记号 | III 期：CTR20263038；I 期 PK 研究：CTR20263016；I 期研究：NCT06461156 |
| 状态 | III 期 2026-08-13 登记启动，全国多中心研究中 |
三、作用机理与创新优势
奥希替尼等三代 EGFR-TKI 需要与 EGFR 蛋白第 797 位的半胱氨酸（C）形成共价键才能发挥作用。而 C797S 突变把这个半胱氨酸换成了丝氨酸（S）——共价键的连接点直接消失了，三代药「粘不住」靶点，于是失效。这就是为什么四代药必须换一套结合方式。
HS-10504 走的是「非共价结合、绕开空间位阻」路线：
- 不依赖 C797 共价结合：通过可逆/非共价方式与 EGFR 蛋白的 ATP 结合口袋相互作用，绕开 C797S 突变造成的空间位阻。
- 同时克服 T790M：可覆盖 C797S（伴或不伴 T790M）的复合突变——一二代药耐药的 T790M 与三代药耐药的 C797S，理论上都能应对。
- 口服每日一次：400 mg QD 为推荐 II 期剂量，服用便利。
- 对野生型 EGFR 的选择性：四代药的设计目标之一是在抑制突变型 EGFR 的同时，尽量减少对野生型 EGFR 的抑制，从而降低皮疹、腹泻等经典 EGFR 毒性（实际人体选择性需以数据为准）。
💡 通俗理解：三代药像用「魔术贴」粘在靶点上——C797 那半片魔术贴就是粘扣。C797S 突变等于把粘扣剪掉了。四代药改用「吸盘」，不靠粘扣，靠形状贴合，粘扣没了照样吸得住。
两大创新优势：
- 填补完全空白：目前全球无任何获批用于 EGFR C797S 突变的靶向药物，这类患者进展后只能回到化疗（mPFS 通常仅 3-4 个月），未满足需求极为明确。
- 全球领跑 + 监管背书：全球首个进入 III 期的四代 EGFR-TKI，且已获 NMPA 突破性治疗品种认定，审评进程有望加速。
四、前期临床试验数据（早期信号）
⚠️ 数据说明（重要）：以下数据来自 HS-10504 的 I 期首次人体研究（HS-10504-101，NCT06461156），在 AACR 2026 年会以口头报告形式公布，样本量为 34 例可评估患者，属单臂早期研究。该数据并非本次 III 期研究的数据，不代表、也不预示本次 III 期研究的疗效结果——III 期为随机对照设计、样本量更大、人群更广，结果可能存在差异。
已公开的研究设计信号（来自临床试验登记信息与公开披露）：
- III 期研究（CTR20263038）：随机、对照、开放标签、多中心，评估 HS-10504 对比含铂双药化疗（卡铂或顺铂联合培美曲塞），用于既往 EGFR-TKI 治疗失败且伴 EGFR C797S 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。计划入组 206 例，主要终点为 BICR 依据 RECIST 1.1 评估的 PFS。
- I 期 PK 研究（CTR20263016）：2026-08-17 启动，评估药代动力学相互作用。
- 入组核心条件：既往 EGFR-TKI 治疗失败 + 经检测确认携带 EGFR C797S 突变。
- 研究地点：中国开展，全国多中心。
📌 已公布的 I 期研究数据（34 例，非本次 III 期研究数据，特此说明）
⚠️ 重要说明：以下数据来自 I 期首次人体研究（NCT06461156），于 AACR 2026 年会口头报告公布，为单臂、34 例可评估患者的早期数据。该数据并非本次 III 期研究的数据，不代表、也不预示 III 期研究的疗效结果。 单臂小样本数据在随机对照 III 期研究中未必能完整复现。
I 期关键数据（推荐 II 期剂量 400 mg QD，携带 EGFR C797S 突变、伴或不伴 T790M 的 NSCLC 患者）：
- 客观缓解率（ORR）52.9%，确认的客观缓解率（cORR）为 47.1%——超过一半患者肿瘤明显缩小（不同来源报道口径略有差异，以 AACR 官方摘要为准）。
- 中位无进展生存期（mPFS）9.6 个月——相比之下，三代 TKI 耐药后单纯化疗的中位 PFS 通常仅 3-4 个月。
- 安全性：大多数治疗相关不良事件（TRAE）为 1-2 级，患者耐受良好；最常见的 ≥3 级 TRAE 主要为血液学异常，包括淋巴细胞计数下降与贫血，临床上可管理。
- 监管认可：2026 年 5 月 21 日获 NMPA 批准纳入突破性治疗品种，拟定适应症为经 EGFR-TKI 治疗失败后伴 EGFR C797S 突变的局部晚期或转移性 NSCLC。
- 背景数据：一线使用奥希替尼后 C797S 约占耐药突变的 7%，二线使用时约占 14%。
五、临床试验招募信息（针对本药物的特殊标准）
以下仅列出针对本药物的特殊标准；年龄、器官功能、实验室指标等通用标准以研究中心正式方案与《知情同意书》为准。本药入组的硬性条件是 EGFR C797S 突变——务必在进展后重新做基因检测（组织或液体活检）确认。
✅ 特殊纳入标准（需满足）
- 经组织学或细胞学确诊的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者。
- 既往接受过 EGFR-TKI 治疗后疾病进展。
- 经检测确认携带 EGFR C797S 突变（需提供 NGS 检测报告，组织或液体活检，以中心复核结果为准；伴或不伴 T790M 以方案为准）。
- 有可测量病灶（依据 RECIST 1.1 标准）。
- 体力状况与器官功能可耐受口服靶向治疗或含铂双药化疗（具体要求以方案为准）。
❌ 特殊排除标准（含任一即不可入组）
- 不携带 EGFR C797S 突变者。
- 既往接受过第四代 EGFR-TKI 治疗（具体以方案为准）。
- 存在未控制的中枢神经系统转移或癌性脑膜炎（经治疗后稳定者是否可入组由研究者判断）。
- 存在间质性肺病/非感染性肺炎病史且未恢复——EGFR-TKI 类药物的已知风险。
- 存在严重心功能异常（如 QTc 间期显著延长）、未控制的严重内科疾病或活动性感染。
- 妊娠期或哺乳期女性。
研究中心（国内）： 全国多中心（以 CDE 公示为准）
全国多中心（以 CDE 公示为准）
六、专业点评
🟢 为什么值得关注：HS-10504 是这份名单里临床价值最明确的一个。理由有三：① 它面对的是完全空白——全球没有一款药获批用于 C797S 突变，这类患者耐药后只能化疗，mPFS 3-4 个月；② I 期给出 ORR 52.9%、mPFS 9.6 个月，把 3-4 个月翻到了近 10 个月，且数据是 AACR 口头报告、有 34 例支撑，可信度高于纯临床前；③ 全球首个进 III 期 + 中国突破性疗法认定，速度领跑。对用奥希替尼/阿美替尼/伏美替尼耐药的患者，最重要的一件事就是：进展后务必重新做基因检测，看有没有 C797S。
🔵 理性看待：需要理性看待的几点：第一，34 例单臂 I 期不等于 III 期结果——III 期是头对头打含铂双药化疗，人群更杂、标准更严，早期的高缓解率未必完整复现；第二，ORR 数字有两个口径（52.9% 与确认的 47.1%），差异来自是否经确认，阅读时需注意；第三，mPFS 9.6 个月的对照参照是历史数据而非同研究对照，跨研究比较有局限；第四，脑转移人群的颅内疗效数据尚未单独公布——对 EGFR 突变患者这是关键信息，需要继续等；第五，全球近 20 款四代 EGFR 在研，HS-10504 目前领先，但身后追赶者不少。
如何报名 · 咨询入组事宜
13022079715
（手机微信同号）
建议先准备好：病理报告、**EGFR 基因检测报告（必须明确 C797S 突变，建议进展后重新活检或做 ctDNA 液体活检）**、既往 EGFR-TKI 治疗经过记录（药物名称、使用时长、耐药时间）、近期影像报告（含头颅 MRI）、近期血常规与肝肾功能、心电图
七、声明
数据来源（仅权威登记/官方信息）：AACR 2026 年会口头报告（HS-10504-101，NCT06461156，2026-04-22 翰森制药公布）、翰森制药公告（突破性治疗品种认定 2026-05-21）、医药魔方 ByDrug（CTR20263038 登记信息，2026-08-13）、CDE 药物临床试验登记与信息公示平台
⚠️ 本文为科普招募信息，不构成任何医疗建议或诊疗方案；用药风险与获益请以《知情同意书》及医生判断为准。临床试验仍存在不确定性，入组决策请在专业医师指导下进行。