数据截止：2026-07-26（含 AACR 2026、ESMO 2025、WCLC 2025 最新披露）
两款均为口服、KRAS G12D 选择性小分子抑制剂，是 KRAS G12D 赛道当前全球进展最快的两个分子。
一、速览对比表
| 维度 | RMC-9805 / Zoldonrasib | GFH375 / VS-7375 |
|---|---|---|
| 研发企业 | Revolution Medicines（美国） | 劲方医药 GenFleet（中国）+ Verastem Oncology（大中华区外权益） |
| 靶点 | KRAS G12D（突变选择性） | KRAS G12D（突变选择性） |
| 作用机制 | RAS(ON) 三复合物、共价、选择性结合活化态（GTP 结合 ON 态），与亲环素 A 形成三元复合物 | ON/OFF 双态、非共价，结合 KRAS G12D 阻断其与下游效应蛋白相互作用 |
| 给药 / RP2D | 口服，1200 mg QD | 口服，600 mg QD |
| 核心适应症进度 | NSCLC 领先（FDA 突破性疗法） | PDAC 领先（全球首个口服 G12D 抑制剂 III 期已启动） |
| 关键监管资格 | FDA 突破性疗法（2026-01，经治 KRAS G12D NSCLC） | 中国 CDE 突破性疗法（2026-03，经治 KRAS G12D NSCLC）；FDA 快速通道（PDAC 全线） |
| 全球开发阶段 | Phase 1/1b（RMC-9805-001，NCT06040541） | 中国 III 期（PDAC 单药 vs 化疗，2025-12 启动）；美国 Phase 1/2a（VS-7375-101） |
| 中国临床 | 暂无公开中国中心 | 中国主导，含多项单药/联合试验 |
二、作用机制差异（核心区别）
两款药虽都靶向 KRAS G12D，但作用模式存在本质不同：
- RMC-9805（ON 态选择性、共价三复合物）
- 属于 Revolution 的 RAS(ON) 平台，专门锁定 KRAS 的活化（GTP 结合 / ON）构象。
- 通过药物-突变 KRAS-亲环素 A（cyclophilin A）形成稳定三元复合物，阻断突变蛋白与下游效应蛋白结合。
- 共价结合使抑制更稳固、不易被肿瘤通过上游信号上调而逃逸，理论上可延缓耐药。
- 设计理念：与已上市 G12C 抑制剂（锁死 OFF/GDP 态）相反，RMC-9805 锁死 ON 态。
- GFH375（ON/OFF 双态、非共价）
- 同时覆盖 KRAS 的 GTP（ON）与 GDP（OFF）两种状态，通过非共价方式结合 G12D 突变蛋白。
- 机制为占据 KRAS 与下游效应蛋白（RAF 等）的结合界面，破坏其对 MAPK / PI3K 通路的持续活化。
- 临床前显示对 MAPK 与 PI3K 双通路（p-ERK、p-AKT、p-S6）产生快速且持久的抑制。
小结：RMC-9805 是"ON 态共价三复合物"路线，GFH375 是"ON/OFF 双态非共价"路线。两者代表了 G12D 抑制剂的两条不同技术路径，尚无头对头研究比较疗效差异。
三、临床疗效对比
3.1 非小细胞肺癌（NSCLC，经治人群）
| 指标 | RMC-9805 | GFH375 |
|---|---|---|
| 数据来源 | AACR 2026（CT021，数据截止 2025-12-01） | WCLC 2025（数据源自劲方披露） |
| 人群 | 既往 ICI + 含铂化疗、未接受过多西他赛；n=27 | 经治 KRAS G12D NSCLC；可评估 n=26（600 mg 组 n=16） |
| 剂量 | 1200 mg QD | 600 mg QD（RP2D） |
| ORR | 52%（95% CI 32–71） | 57.7%（600 mg 组 68.8%） |
| DCR | 93%（95% CI 76–99） | 88.5%（600 mg 组 93.8%） |
| mPFS | 11.1 个月（12 个月 PFS 率 48%） | 未公开（本品 PDAC 队列 mPFS 5.52 个月可作参照，瘤种不同不可直接比较） |
| mDOR | 未达到（95% CI 8.3–NE） | 未公开 |
| 12 个月 OS 率 | 73%（mOS 未达到，中位随访 13.1 个月） | 未公开 |
NSCLC 队列两药 ORR 相近（均为 50%–69% 区间），RMC-9805 随访更长（PFS/OS 成熟度更高），GFH375 的高剂量组（600 mg）数值更优但样本更小。
3.2 胰腺导管腺癌（PDAC）
| 指标 | RMC-9805 | GFH375 |
|---|---|---|
| 数据来源 | ASCO GI 2025（单药，1200 mg QD） | ESMO 2025 LBA84（数据截止 2025-09-27） |
| 人群 | KRAS G12D PDAC | 晚期 KRAS G12D PDAC，n=66 入组 / 59 可评估 |
| 既往治疗 | 经治 | 重度经治：95.5% IV 期；68.2% ≥2 线；近 70% 为三线及以上 |
| ORR | 30% | 40.7%（24/59） |
| DCR | 80% | 96.7%（57/59） |
| mPFS | 未公开 | 5.52 个月（4 个月 PFS 率 78.2%） |
| OS | 未公开 | 4 个月 OS 率 92.2%；mOS 未达到（中位随访 5.65 个月） |
| 靶病灶缩小 | 未公开 | 91.5% 患者靶病灶缩小 |
PDAC 队列：GFH375 在重度经治人群中 ORR / DCR 数值更优（DCR 96.7%），且已推进至 III 期；RMC-9805 早期 PDAC 数据（ORR 30% / DCR 80%）相对温和，但正在开展与 daraxonrasib（RMC-6236）的联合方案。
四、安全性对比
| 安全性特征 | RMC-9805（NSCLC 队列） | GFH375（PDAC 队列） |
|---|---|---|
| 常见 TRAE（任何级别） | 恶心 43%、呕吐 33%、腹泻 30%、皮疹 18% | 腹泻、中性粒细胞减少、呕吐 |
| ≥3 级 TRAE | 13%（无 ≥4 级，无 5 级） | 多为 1–2 级，可经支持治疗管理 |
| 停药率 | 5%（因 TRAE 终止治疗） | 未公开（整体可控） |
| 平均剂量强度 | 94% | 未公开 |
| 特殊关注 | 皮疹为常见但与 G12C 抑制剂不同，未见粘膜炎/转氨酶显著升高报道 | 中性粒细胞减少需监测血常规 |
两者整体安全谱可控，以消化道反应为主；RMC-9805 因随访更长、数据更成熟，剂量强度与停药数据更完整。
五、监管与开发进度
RMC-9805（Revolution Medicines）
- 2026-01：FDA 授予突破性疗法认定（BTD），用于既往接受过抗 PD-(L)1 + 含铂化疗的局部晚期/转移性 KRAS G12D NSCLC——首个专门针对 RAS G12D 突变的 BTD。
- 正在 NSCLC / 胃肠道肿瘤中开展单药及联合（daraxonrasib、化疗、免疫）多项扩展。
- 暂无公开中国临床中心。
GFH375 / VS-7375（劲方 + Verastem）
- 2024-06：中国 NMPA 批准 I/II 期 IND。
- 2025-01：Verastem 行使选择权，获得大中华区外开发及商业化权益（VS-7375）。
- 2025：FDA 授予快速通道资格（PDAC 全线）。
- 2025-12：中国启动全球首个口服 KRAS G12D 抑制剂 III 期（PDAC 单药 vs 化疗，计划入组 320 例，首研中心北京大学肿瘤医院）。
- 2025-10：启动 Ib/II 联合西妥昔单抗或 AG 化疗（一线 PDAC）研究。
- 2026-03：中国 CDE 授予突破性疗法认定，用于至少一线系统治疗后的 KRAS G12D NSCLC（国内首个针对 NSCLC 的 G12D 抑制剂 BTD）。
六、竞争定位与结论
1. 技术路线不同：RMC-9805 走"ON 态共价三复合物"（更强调延缓耐药），GFH375 走"ON/OFF 双态非共价"（覆盖更宽构象空间）。两者机制互补，暂无法判断孰优。
2. 适应症卡位不同：
- RMC-9805 在 NSCLC 领先（FDA BTD + AACR 2026 全体认可数据，随访成熟），PDAC 尚处早期。
- GFH375 在 PDAC 领先（全球首个 G12D 口服药 III 期已启动），NSCLC 亦获中国 BTD，双瘤种并行。
3. 地域布局不同：RMC-9805 以美国为中心、尚未见中国中心；GFH375 中国主导 + 美国（Verastem）双轨，对中国患者更可及。
4. 疗效数值：NSCLC 两药 ORR 接近（50%–69%）；PDAC 中 GFH375 的 ORR/DCR 数值领先且人群更重度经治。需注意瘤种、前线数、随访时间不同，不可直接头对头比较。
5. 共同空白：均尚无获批上市产品，KRAS G12D 目前全球"无靶向药获批"，二者均处于填补空白的关键窗口期；III 期读出（GFH375 PDAC）与后续注册研究（RMC-9805）将是分水岭。
数据来源
- Revolution Medicines 官方新闻稿及 IR（AACR 2026 更新数据、FDA BTD 公告、ASCO GI 2025 PDAC 数据）。
- 劲方医药 GenFleet 官方新闻稿（ESMO 2025 LBA84、CDE BTD 公告、III 期启动公告、GFH375 机制说明）。
- Verastem Oncology 官方新闻稿（VS-7375 美国 IND、Fast Track、Phase 1/2a 数据）。
- 会议摘要：AACR 2026（CT021，Riess 等）、WCLC 2025（GFH375 NSCLC）、ESMO 2025（LBA84）、ASCO GI 2025。
- 学术/专业媒体二次整理：CancerNetwork、Oncozine、ILCN（均引用上述原始会议/企业披露）。
免责声明：本报告基于公开会议摘要与企业披露整理，部分为早期（I/II 期）数据且随访时间有限，最终结论以注册性研究及监管批准为准。仅供专业参考，不构成用药建议。