2026-07-29 · 肿瘤精准医疗观察
🧬 一句话总结：RMC-6236（daraxonrasib）作为全球首个在胰腺癌 III 期中取得 OS 获益的泛 RAS(ON) 抑制剂，正把 RAS 突变检测从“科研标签”推向“用药入口”——而检测率不足，恰恰是它在中国落地时必须先迈过的一道坎。
📌 核心摘要
1. RAS 是实体瘤最常见驱动基因之一：约 30% 的恶性肿瘤携带 RAS 突变，胰腺癌中 >90%、非小细胞肺癌约 25–30%、结直肠癌约 40–50%。
2. RMC-6236 是口服泛 RAS(ON) 抑制剂：靶向活化态（GTP 结合）RAS，覆盖 G12X、G13X、Q61X 等热点突变，横跨 KRAS / NRAS / HRAS。
3. 胰腺癌 III 期率先成功：RASolute 302 显示，经治转移性 PDAC 患者中位 OS 从化疗的 6.7 个月提升至 13.2 个月（HR 0.40），死亡风险降低约 60%。
4. 监管进程加速：FDA 已受理 NDA（2026-07），此前已获突破性疗法认定、孤儿药认定、扩大用药（EAP）许可及国家优先审评券（CNPV）。
5. 对伴随诊断的倒逼：传统 KRAS G12C 单点检测已不够；泛 RAS 药物需要更全面的 RAS 突变谱检测，推动 NGS 多基因 panel 和标准化质控成为刚需。
一、RAS 突变：为什么它值得被重新重视？
RAS 家族（KRAS、NRAS、HRAS）编码小 GTP 酶，是细胞增殖、存活信号通路的关键开关。突变后的 RAS 蛋白会持续处于“活化态（RAS(ON)）”，驱动肿瘤生长。
| 癌种 | RAS 突变占比 | 主要临床意义 |
|---|---|---|
| 胰腺导管腺癌（PDAC） | >90% | 目前无获批 RAS 靶向药，预后极差 |
| 非小细胞肺癌（NSCLC） | 25–30% | G12C 已有靶向药，G12D/V 等仍待解决 |
| 结直肠癌（mCRC） | 40–50% | 野生型可获益于抗 EGFR 单抗；突变型原发耐药 |
💡 关键认知：RAS 突变不只是“有没有”的问题，而是“哪个密码子、哪种变异型”的问题。G12C、G12D、G12V、G13D、Q61H 等位点，决定了后续治疗窗口完全不同。
二、RMC-6236：不是“又一款 KRAS 药”，而是“泛 RAS”思路
通用名：daraxonrasib（研发代号 RMC-6236）
公司：Revolution Medicines
类别：口服、直接 RAS(ON) 多选择性抑制剂
作用机制：
- 与活化态（GTP 结合）RAS 结合，并招募亲环蛋白 A（cyclophilin A）形成三元复合物；
- 阻断 RAS 与下游 RAF、PI3K 等效应蛋白的相互作用，从而抑制信号通路；
- 覆盖 KRAS、NRAS、HRAS 的多种活化态突变（G12X、G13X、Q61X），同时作用于野生型 RAS。
这与第一代 KRAS G12C 抑制剂（sotorasib、adagrasib）有本质区别：后者只能结合失活态（GDP 结合）的 KRAS G12C，而 RMC-6236 瞄准的是“开态”RAS，理论上适用范围更广、耐药窗口也可能不同。
三、临床数据：胰腺癌 III 期率先“破冰”
🔬 RASolute 302（III 期，经治转移性 PDAC）
| 终点 | daraxonrasib 组 | 标准化疗组 |
|---|---|---|
| 中位 OS（ITT 人群） | 13.2 个月 | 6.7 个月 |
| 中位 PFS（ITT 人群） | 7.2 个月 | 3.6 个月 |
| ORR（ITT 人群） | 31.6% | 11.2% |
| 中位 OS（RAS G12 突变人群） | 13.2 个月 | 6.6 个月（HR 0.40） |
| ≥3 级 TRAE | 43.6% | 57.5% |
| 因 AE 停药 | 1.2% | 11.2% |
数据截止：2026 ASCO 年会报告 / N Engl J Med 同步发表
🔬 早期 I/II 期数据（RMC-6236-001）
- 经治 RAS G12 突变 PDAC（n=26）：ORR 35%，中位 DoR 8.2 个月，中位 PFS 8.5 个月，中位 OS 13.1 个月；
- 经治 RAS G12/G13/Q61 突变 PDAC（n=38）：ORR 29%，中位 PFS 8.1 个月，中位 OS 15.6 个月；
- 一线单药 PDAC（AACR 2026 更新）：ORR 47%，DCR 92%。
⚠️ 重要提示：上述数据来自不同队列、不同随访阶段，不能直接横向比较；NSCLC 等其它瘤种数据仍在积累中。
四、为什么 RMC-6236 会推动 RAS 伴随诊断升级？
1. 从“单点 G12C”到“全 RAS 谱”
现有已获批的 KRAS G12C 抑制剂只能覆盖约 14% 的 NSCLC 患者和 3–4% 的 CRC 患者。而 RMC-6236 的活性覆盖 G12D、G12V、G13X、Q61X 等，这意味着：
- 检测不能只报“KRAS 突变阳性/阴性”；
- 必须明确具体密码子和氨基酸改变；
- ideally 使用 NGS 多基因 panel，而不是单点 PCR。
2. 检测时机前移
胰腺癌、肺癌、结直肠癌患者若能在初诊或一线治疗前完成全面 RAS 检测，就有机会匹配后续 RAS 靶向治疗或相关临床试验。晚期患者反复活检困难，更凸显了“首次检测就做全”的重要性。
3. 标准化和质控成为关键
中国 RAS 突变检测的标准化和经济可及性仍在持续改善中，检测率不足是制约精准医疗落地的现实挑战。
以转移性结直肠癌为例，中国 RAS 检测率约为 41.4%，远低于欧洲 >90% 的水平。检测率低、Panel 覆盖度不一、院内/外送质控参差，都会导致患者错过精准治疗窗口。
4. 伴随诊断试剂盒开发提速
随着泛 RAS 药物进入监管审评，与之配套的伴随诊断（companion diagnostic）将成为上市获批的必要条件。这会推动：
- 全 RAS（KRAS + NRAS）检测试剂盒的标准化；
- NGS 大 panel 在病理科的合规准入；
- 液体活检 ctDNA 作为组织不足时的补充手段。
五、专业点评
🩺 RMC-6236 最大的意义，不只在于它让胰腺癌患者的 OS 接近翻倍，而在于它证明了“泛 RAS”成药的可能性。
一旦泛 RAS 抑制剂成为临床可及的治疗选择，RAS 突变检测就不再是“科研兴趣点”，而是决定患者能否用药的“门票”。中国目前的 RAS 检测率、检测广度和报告标准化程度，与欧美仍有明显差距；RMC-6236 及同类药物的推进，有望在监管、产业和临床三方共同作用下，倒逼国内 RAS 检测能力快速补齐。
对临床医生而言，这意味着需要更早、更全地为患者安排分子检测；对患者而言，这意味着确诊后应主动与主治医生确认：是否已完成包含 KRAS/NRAS/HRAS 全外显子的基因检测？
六、数据来源
1. Revolution Medicines. Daraxonrasib demonstrates unprecedented overall survival benefit in RASolute 302 phase 3 trial. 2026-04-13.
2. Wolpin BM, et al. Daraxonrasib in KRAS-Mutant Pancreatic Cancer. N Engl J Med. 2026;394:1790.
3. Revolution Medicines. FDA accepts new drug application for daraxonrasib. 2026-07-22.
4. Revolution Medicines. Updated phase 1/2 data in first-line metastatic PDAC at AACR 2026. 2026-04-21.
5. 21 世纪经济报道. 结直肠癌患者基因检测率不足，如何推动肿瘤治疗进入精准时代？ 2022-12-02.
6. 中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专业委员会. 结直肠癌分子检测高通量测序中国专家共识（2021）.
7. ClinicalTrials.gov: NCT06625320 (RASolute 302), NCT05379985 (RMC-6236-001).
⚠️ 免责声明
本文仅供医学科普与学术交流参考，不构成任何诊疗建议。具体治疗方案请由具有资质的肿瘤专科医生根据患者实际情况制定。药物适应证、获批状态及可及性以监管机构最新批件为准。