发布日期：2026-07-26｜核心关键词：RAS(ON)三复合抑制剂、KRAS G12D、胰腺癌、NSCLC
一句话结论
两款药同出 Revolution Medicines 的 RAS(ON) 三复合平台，但分工不同、错位互补：RMC-6236（daraxonrasib）是"泛RAS"选手，覆盖几乎所有 RAS 突变，已用 III 期总生存期（OS）翻倍（13.2 vs 6.7 个月）登顶《新英格兰医学杂志》（NEJM），是经治胰腺癌二线治疗的"压舱石"；RMC-9805（zoldonrasib）是"KRAS G12D 专攻"选手，共价、高选择性，一线联合化疗客观缓解率（ORR）高达 82%，是 G12D 人群里的"猛药"，但 OS 尚不成熟。 二者联用可实现"双重 RAS 阻断"，在难治 G12D 胰腺癌中 ORR 仍接近 50%，正被推进一线联合研究。
核心摘要（5 条最热要点）
1. 同平台、不同定位：RMC-6236 非共价、泛 RAS；RMC-9805 共价、仅打 G12D。
2. 成熟度差一截：RMC-6236 已 III 期读出 OS、NDA 受理；RMC-9805 仍 I/II 期，但已拿 FDA 突破性疗法认定（BTD）。
3. 单药缩瘤率接近：PDAC 二线单药 ORR 均为 ~30%（RMC-6236 约 32%、RMC-9805 约 30%）。
4. RMC-9805 的杀手锏是"联合化疗"：一线 G12D 胰腺癌联合 mFOLFIRINOX，ORR 82%、疾病控制率（DCR）96%。
5. 安全性各有侧重：RMC-6236 泛 RAS 易带野生型 RAS 相关皮疹/腹泻；RMC-9805 选择性高，野生型 spared，耐受更干净。
一、药物亮点一览
| 维度 | RMC-6236（daraxonrasib） | RMC-9805（zoldonrasib） |
|---|---|---|
| 药物类型 | 泛 RAS(ON) 三复合抑制剂（非共价） | KRAS G12D 选择性 RAS(ON) 三复合抑制剂（共价） |
| 覆盖靶点 | KRAS G12C/D/V/A/S、G13D、Q61X 等几乎所有 RAS 突变 | 仅 KRAS G12D |
| 最高临床阶段 | III 期（NDA 已受理） | I/II 期（获 FDA BTD） |
| FDA BTD 时间 | 2025-06-23 | 2026-01-08（史上首个 G12D 靶向药 BTD） |
| 主战场 | 经治转移性胰腺癌（PDAC）二线 | G12D 阳性胰腺癌一线、经治 NSCLC |
💡 一句话区分：RMC-6236 是"通才"，管所有 RAS 突变；RMC-9805 是"专科"，只治 G12D。
二、作用机理与创新优势
两款药都走 RAS(ON) 三复合（Tri-Complex）路线——这是与第一代 KRAS 药（如 sotorasib、adagrasib，靶向失活态 OFF）本质不同的下一代机制：
- 第一步：小分子先与胞内伴侣蛋白 亲环蛋白 A（CypA） 结合，形成二元复合物；
- 第二步：该复合物以高亲和力"夹住"处于活性 GTP 结合态（ON 态）的 RAS 突变蛋白；
- 第三步：形成稳定的"CypA–药物–RAS(ON)"三复合体，用空间位阻阻断 RAS 与下游 RAF 等效应蛋白接触，直接掐断 MAPK 信号。
关键差异在于"共价与否"与"选择性宽窄"：
- RMC-6236（非共价、泛 RAS）：不形成共价键，凭借与 CypA 的协同，对多种 RAS 突变体都有亲和力，同时保留对野生型 RAS 的一定耐受窗。优势是"一网打尽"，劣势是野生型 RAS 也被部分抑制，带来皮疹、腹泻等"泛 RAS"毒性。
- RMC-9805（共价、G12D 选择性）：与 KRAS G12D 第 12 位天冬氨酸形成共价交联，只在 G12D 上"锁死"，对野生型 RAS 几乎不动。优势是选择性极高、安全性干净；代价是只覆盖 G12D 一种突变。
🧬 临床意义：G12D 是胰腺癌（约 40%）、结直肠癌（约 30%）最常见的 RAS 突变，在 NSCLC 约 4%。RMC-9805 把"火力"全集中在 G12D 上，因此在 G12D 富集瘤种里缩瘤更深、毒性更轻。
三、临床试验数据对比
3.1 RMC-6236：OS 翻倍的"硬终点"证据（RASOLUTE-302）
📊 关键数据（经治转移性 PDAC，N=501，NEJM 2026-05-31 / ASCO 2026 LBA5）
- 中位 OS：13.2 个月 vs 6.7 个月（化疗对照），HR 0.40（95% CI 0.31–0.52，p<0.0001）——死亡风险降低 60%
- 中位 PFS：7.2 个月 vs 3.6 个月，HR 0.42
- ORR：约 32%（确认缓解），显著优于化疗历史水平（<10%）
这是胰腺癌药物史上里程碑式的结果：二线 OS 首次突破 13 个月。
3.2 RMC-9805：G12D 的"深缩瘤"证据
📊 关键数据（A）一线 G12D 胰腺癌联合化疗（ESMO GI 2026，340O，N=81）
- 联合 mFOLFIRINOX：ORR 82%、DCR 96%（单用 FOLFIRINOX 历史约 32%）
- 联合 GnP（AG方案）：ORR 61%、DCR 90%
- ctDNA：可评估患者 G12D VAF 均下降≥50%，近半数至七成完全清除
📊 关键数据（B）经治 NSCLC（AACR 2026，CT021，n=27）
- ORR 52%、DCR 93%
- 中位 PFS 11.1 个月，12 个月 PFS 率 48%，12 个月 OS 率 73%
- 安全性以 1 级 GI 反应为主，无 4/5 级 TRAE
📊 关键数据（C）PDAC 单药后线（RMC-9805-001，n=40）
- ORR 30%、DCR 80%
3.3 头对头看差异
| 指标 | RMC-6236 | RMC-9805 |
|---|---|---|
| PDAC 二线单药 ORR | ~32% | ~30% |
| PDAC 一线联合 ORR | — | 82%（+mFFX） |
| 已验证 OS 获益 | ✅ 13.2 vs 6.7 月 | ⏳ 未成熟 |
| 最亮眼场景 | 二线 OS 翻倍 | 一线深缩瘤 |
四、临床定位：错位还是互补？
结论：互补大于竞争。
- RMC-6236 守二线、管"全 RAS"：对不巧是 G12D 以外突变（G12V、G13D、Q61X 等）的经治胰腺癌患者，它是目前唯一在 III 期证明 OS 获益的口服靶向药。
- RMC-9805 攻一线、专"G12D"：把选择性优势发挥在 G12D 富集且尚处一线的人群，联合化疗把 ORR 推到 82%。
- 双重阻断组合：RMC-6236 + RMC-9805 在 2L+ G12D 胰腺癌（RMC-9805-001，ESMO GI 2026，341O，N=60）中：
- 2 线（n=30）：ORR 50%、DCR 97%、6 月 PFS 率 71%、6 月 OS 率 89%
- 3 线+（n=30）：ORR 47%、DCR 90%、6 月 PFS 率 59%、6 月 OS 率 82%
- 设计逻辑：前线用 G12D 专药"打深"，二线换泛 RAS 药"收尾"二次突变，延缓耐药。
⚠️ 联合方案安全需注意：该组合皮疹发生率高达 90%，≥3 级 TRAE 35%，并报告 1 例 5 级治疗相关肠穿孔。获益需在随机对照研究中进一步确认（如一线联合 RASolute-309）。
五、专业点评（原创）
作为科普视角，三点是笔者认为最该让病友和家属记住的：
1. 别把"两款同厂药"当成"谁替代谁"。RMC-6236 的价值在"全 RAS + 已验证生存获益"，RMC-9805 的价值在"G12D 深缩瘤 + 干净安全"。是否需要、用哪款，取决于你的具体突变类型和治疗线数，而非"新药一定更好"。
2. G12D 患者是最大受益群体之一。过去 G12D 是"无药可治"的盲区，如今 RMC-9805 单药或联合已呈现令人振奋的数据，且一线联合化疗 ORR 82% 意味着很多患者能先获得明显肿瘤退缩。
3. OS 是金标准，但"缩瘤"也有意义。RMC-6236 用 OS 翻倍证明了平台价值；RMC-9805 的 OS 还需时间成熟。对症状负荷重、需要快速缩瘤的患者，深缓解本身就有临床价值。
六、临床试验招募信息（本平台可协助匹配）
以下为两款药正在开展的关键研究及特殊纳入标准（不含通用标准）：
- RASOLUTE-302 / 后续研究（RMC-6236）：经一线治疗后进展的转移性胰腺导管腺癌（PDAC），携带 RAS 突变（以非 G12C 为主）；全国多中心。
- RMC-9805-001（RMC-9805 单药/联合）：携带 KRAS G12D 突变的晚期实体瘤（胰腺癌、NSCLC 等），经标准治疗后进展；全国多中心。
- RASolute-305 / RASolute-309（一线）：初治 KRAS G12D 突变转移性 PDAC，分别评估 RMC-9805 联合化疗、或 RMC-6236+RMC-9805 双重阻断；全国多中心。
📌 注：以上仅列特殊标准；年龄、体力状态等通用要求以各试验方案为准。
七、如何报名
报名方式：13022079715（手机微信同号）
如您或家属病理提示 RAS / KRAS G12D 突变，可联系上方方式，由专业团队协助评估是否匹配上述在研项目。
八、数据来源（权威）
- O'Reilly EM, et al. Daraxonrasib versus chemotherapy in previously treated metastatic pancreatic cancer. N Engl J Med. 2026-05-31; DOI: 10.1056/NEJMoa2605555.（ASCO 2026 全体大会 LBA5）
- Wolpin BM, et al. Zoldonrasib (RMC-9805) + chemotherapy in 1L RAS G12D metastatic PDAC. ESMO GI Cancers Congress 2026, Abstract 340O.
- Azad NS, et al. Zoldonrasib (RMC-9805) + daraxonrasib (RMC-6236) in 2L+ KRAS G12D mPDAC. ESMO GI Cancers Congress 2026, Abstract 341O.
- Riess JW, et al. Zoldonrasib in previously treated KRAS G12D NSCLC. AACR 2026, Abstract CT021（数据截止 2025-12-01）.
- Revolution Medicines 官方公告：FDA 突破性疗法认定（RMC-6236：2025-06-23；RMC-9805：2026-01-08）。
- ClinicalTrials.gov：NCT06625320（RASOLUTE-302）、NCT06040541（RMC-9805-001）、NCT07621718（RASolute-305）。
免责声明
本文为医学科普，基于公开学术会议与期刊数据整理，不构成个体化诊疗建议。具体用药与入组需以主治医生意见及临床试验方案为准。药物均在研/部分在审，最终获批状态以监管机构公告为准。