胃癌PFS翻倍后转战肠癌：复宏汉霖HLX22启动HER2阳性结直肠癌II期
① 复宏汉霖新型抗 HER2 单抗 HLX22，联合曲妥珠单抗（±化疗）治疗晚期 HER2 阳性结直肠癌的 II 期临床已登记公示（CTR20263682），全国多中心，拟入组 180 例。
② HLX22 与曲妥珠单抗结合表位不同，两款抗体可同时结合 HER2，HER2 内吞效率提升 40%–80%。
③ 胃癌 II 期超 28 个月随访：联合组中位 PFS 尚未达到 vs 对照 8.3 个月（HR 0.2），24 个月 PFS 率 54.8% vs 17.5%。
④ 面向 HER2 阳性（IHC 3+，或 IHC 2+ 且 ISH 阳性）的晚期不可切除/转移性结直肠癌患者。
⑤ 伦理已同意（2026-09-16），2026-09-22 首次公示，状态"进行中"。
一、项目速览
| 项目 | 内容 |
|---|---|
| 登记号 | CTR20263682 |
| 通用名 | HLX22 单抗注射液（重组人源化抗 HER2 单克隆抗体） |
| 药物类型 | 生物制品 · 抗 HER2 单克隆抗体 |
| 联合方案 | HLX22 + 曲妥珠单抗，联合或不联合化疗 |
| 申办方 | 上海复宏汉霖生物技术股份有限公司 |
| 适应症 | 晚期不可切除/转移性 HER2 阳性结直肠癌 |
| 分期 | II 期（单臂、非随机、开放） |
| 试验范围 | 国内试验，全国多中心 |
| 方案编号 | HLX22-CRC201 |
| 目标入组 | 国内 180 例 |
| 主要研究者 | 徐瑞华、王峰（中山大学肿瘤防治中心）等 |
| 主要终点 | BICR 按 RECIST v1.1 评估的 ORR 与 PFS |
| 次要终点 | OS；研究者评估的 ORR / PFS；DCR、DoR；AE / SAE；PK；免疫原性；生物标志物（HER2 表达、ctDNA、HER2 扩增） |
| 伦理审查 | 同意（2026-09-16） |
| 首次公示 | 2026-09-22 |
| 状态 | 进行中 |
二、分子档案：HLX22 与曲妥珠单抗为什么能"一起上"
| 维度 | 说明 |
|---|---|
| 药物形式 | 静脉输注给药，每 3 周为一个周期（具体剂量按方案执行） |
| 分子类型 | 重组人源化抗 HER2 单克隆抗体 |
| 结合部位 | HER2 胞外亚结构域 IV |
| 表位差异 | 结合表位与曲妥珠单抗不同，两药可同时结合 HER2 |
| 核心效应 | 同时结合 HER2 同源二聚体与 HER2/EGFR 异源二聚体，HER2 内吞效率提升 40%–80% |
| 协同结果 | 临床前显示联用可协同抑制肿瘤细胞增殖并诱导凋亡，体外与体内抗肿瘤活性增强 |
| 监管资格 | 已获美国 FDA 与欧盟授予的胃癌孤儿药资格 |
通俗理解：曲妥珠单抗是锁住 HER2 的"第一把锁"。HLX22 不是去抢同一个锁孔，而是在另一个位置再上一把锁——两把锁同时扣住，HER2 被"拖进"细胞内部降解的速度大幅提高，信号通路被封得更彻底。
三、已有临床数据：胃癌 II 期的长期随访结果
HLX22 最受关注的一组数据，来自一线治疗 HER2 阳性晚期胃癌/胃食管结合部癌的 II 期研究 HLX22-GC-201（NCT04908813），随机、双盲设计，比较"HLX22 + 曲妥珠单抗 + XELOX"与"安慰剂 + 曲妥珠单抗 + XELOX"。
早期结果（Med，2024）
| 指标 | HLX22 25 mg/kg 组 | HLX22 15 mg/kg 组 | 安慰剂组 |
|---|---|---|---|
| 入组例数 | 18 | 17 | 18 |
| IRRC 评估中位 PFS | 15.1 个月 | 尚未达到 | 8.2 个月 |
| 确认 ORR | 77.8% | 82.4% | 88.9% |
2025 ASCO 更新（中位随访 >28 个月，62 例，15 mg/kg 组 vs 安慰剂组）
| 指标 | HLX22 联合组 | 对照组 |
|---|---|---|
| 中位 PFS | 尚未达到 | 8.3 个月（HR 0.2） |
| 12 个月 PFS 率 | 77.1% | 40.8% |
| 24 个月 PFS 率 | 54.8% | 17.5% |
| ORR | 87.1% | 80.6% |
| 中位 DoR | 尚未达到 | 9.7 个月 |
| 中位 OS | 尚未达到 | 16.4 个月（HR 0.6） |
安全性：联合组治疗期不良事件（TEAE）发生率 96.8%，安慰剂组 100%；与 HLX22 或安慰剂相关的 ≥3 级 TEAE 分别为 29.0% 与 19.4%。整体安全性可控。
III 期已在跑：国际多中心 III 期 HLX22-GC-301 已启动，计划入组约 550 例 HER2 阳性胃癌患者，头对头比较"HLX22 + 曲妥珠 + XELOX"与"曲妥珠 + XELOX ± 帕博利珠单抗"，已在多个国家和地区完成首例给药。
四、为什么 HER2 阳性肠癌需要新方案
HER2 阳性肠癌是"小众但明确"的分子亚型。在转移性结直肠癌中，HER2 扩增/过表达比例约 3%–5%；在 RAS/BRAF 野生型人群中可升至 5%–8%，且更常见于左半结肠与直肠。这部分患者往往对 EGFR 单抗疗效不佳——HER2 扩增本身就是抗 EGFR 治疗的耐药机制之一。
现有抗 HER2 方案的疗效天花板大致在 30%–45%。
| 研究 | 方案 | 例数 | ORR | 中位 PFS |
|---|---|---|---|---|
| HERACLES-A | 拉帕替尼 + 曲妥珠单抗 | 32（可评估） | 28% | 4.7 个月 |
| MyPathway | 帕妥珠单抗 + 曲妥珠单抗 | 57 | 32% | 2.9 个月 |
| HERACLES-B | 帕妥珠单抗 + T-DM1 | 31 | 9.7% | 4.1 个月 |
| DESTINY-CRC01 | T-DXd | 53 | 45.3% | 6.9 个月 |
| DESTINY-CRC02 | T-DXd（5.4 mg/kg 组） | — | 37.8% | 未披露 |
| MOUNTAINEER | 图卡替尼 + 曲妥珠单抗 | 84 | 38.1% | 8.2 个月 |
"双抗体双表位"是另一条路。上述方案中，T-DXd 是 ADC，图卡替尼/拉帕替尼是小分子 TKI，帕妥珠单抗虽是抗体但结合的是 HER2 二聚化结构域 II。HLX22 + 曲妥珠单抗走的是"两个抗体、两个表位、同一结构域 IV"的路线，机制上与前两类都不相同。
五、设计亮点
• 双表位双阻断：HLX22 与曲妥珠单抗可同时结合 HER2，内吞效率提升 40%–80%，与 ADC、TKI 类方案形成区分。
• 两部分人群并行：第一部分纳入既往未接受过该适应症治疗者，第二部分纳入既往至少 2 线标准治疗失败者，覆盖前线到后线。
• 终点设置扎实：主要终点同时采用 BICR 评估的 ORR 与 PFS，并预设 OS、DoR、DCR 等次要终点，以及 ctDNA、HER2 扩增等生物标志物探索。
• 中心实验室统一判读：HER2 状态由中心实验室基于原发或转移肿瘤组织评估，减少各中心判读差异。
• 全国多中心：覆盖全国多家三甲肿瘤专科与综合医院，便于患者就近评估。
六、监管与研发时间线
| 时间 | 事件 |
|---|---|
| 2021-11 | HLX22 胃癌 II 期研究（HLX22-GC-201 / NCT04908813）开始入组 |
| 2024 | II 期胃癌数据先后于 ASCO GI、Med、ESMO GI 发布 |
| 2025-06 | 2025 ASCO 公布超 28 个月随访更新数据，并首次公布 HLX22-GC-301 III 期设计 |
| 2025—2026 | 国际多中心 III 期 HLX22-GC-301 在多个国家和地区完成首例给药 |
| 2026-09-16 | 中山大学肿瘤防治中心伦理委员会同意（HLX22-CRC201） |
| 2026-09-22 | CTR20263682 首次公示，状态"进行中" |
七、哪些患者可能适合关注
共同条件：年龄 ≥18 岁；经组织学确诊的晚期不可切除/转移性结直肠癌；HER2 阳性——由中心实验室基于原发或转移肿瘤组织评估为 IHC 3+，或 IHC 2+ 且 ISH 阳性（组织样本如超过 6 个月，需同意取新鲜标本）；BICR 按 RECIST v1.1 有可测量病灶；ECOG 0–1，预期生存期 ≥6 个月；脏器功能良好；乙肝、丙肝相关指标符合要求；自愿签署知情同意。
第一部分：既往未接受过该适应症治疗的晚期不可切除/转移性 HER2 阳性结直肠癌。
第二部分：既往至少 2 线针对该适应症的标准治疗失败——氟尿嘧啶类、奥沙利铂、伊立替康为基础的化疗失败，且根据指南使用过 VEGF / EGFR 靶点药物；若为 MSI-H 型患者，需免疫检查点抑制剂治疗失败。（曾接受围手术期治疗，在完成全身系统性抗肿瘤治疗后至首次用药前至少 6 个月内无疾病进展者，可不计入一个治疗线数。）
需要特别留意的排除情形：
• 既往接受过任何 HER2 靶向治疗（本研究最关键的排除条件）；
• 存在活动性中枢神经系统转移和/或脑膜疾病（无症状或经判断稳定的情况经评估后可入组）；
• 左室射血分数（LVEF）<55%，或 NYHA 心功能 Ⅲ/Ⅳ 级；
• 有需要类固醇治疗的间质性肺病（ILD）/肺炎病史或现患；
• 首次用药前 6 个月内发生脑血管意外、心肌梗死、不稳定型心绞痛或控制不良的心律失常；
• 首次用药前 2 年内患其他恶性肿瘤（已治愈的局限性肿瘤除外）。
八、如何报名 / 了解
如您或家属为 HER2 阳性的晚期结直肠癌患者，可携带近期病理与 HER2 检测报告（IHC / ISH）、基因检测报告、影像资料与既往治疗记录，向开展该试验的研究中心咨询入组评估。
参考来源
1. 国家药监局药物临床试验登记与信息公示平台（CDE），CTR20263682，首次公示 2026-09-22。2. 复宏汉霖官网：2025 ASCO 公布的 HLX22-GC-201 II 期更新数据与 HLX22-GC-301 III 期试验设计。
3. Li N, et al. *Med*. 2024（NCT04908813，HLX22 一线胃癌随机 II 期）。
4. MOUNTAINEER-03 III 期研究设计文献：HER2+ mCRC 流行病学与既往 HER2 靶向治疗汇总。
5. *Precision Medicine for Metastatic Colorectal Cancer: Where Do We Stand?*（Cancers 2024）：HERACLES、MyPathway、MOUNTAINEER、DESTINY-CRC01/02 结果汇总。